肿瘤坏死因子α刺激肿瘤形成

来源:生物谷 时间:2012/01/04 11:17 阅读:580
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  TNFα和NOTCH途径狼狈为奸促进癌症产生

  2011年12月22日,美国德州大学MD安德森癌症中心一个研究小组在《分子细胞》(Molecular  Cell)期刊上发表一项研究,表明一种促炎性蛋白(inflammation-promoting  protein)肿瘤坏死因子α通过NOTCH信号传导途径引发一种通常阻止癌症形成的肿瘤抑制物失活。

  研究论文通信作者Mien-Chie  Hung教授说,研究小组在研究肝癌细胞系时发现肿瘤坏死因子α(tumor  necrosis  factor  alpha,  TNFα)利用一种机制刺激肿瘤形成。

  Hung说,“我们发现TNFα发炎反应和NOTCH信号传导途径存在交谈,而人们已知NOTCH途径能独自促进癌症发育和生长。”肝癌是与发炎反应相关联的包括胰腺癌乳腺癌在内的几种癌症之一的癌症。

  他们的发现对当前在临床试验中使用的新种类抗癌药物有着潜在的影响。Hung说,“TNFα如今代表着一种潜在的非传统方式激活NOTCH信号传导途径的抗药性机制。”

  信号传导途径在结肠癌、肺癌和前列腺癌上也出现联合

  Hung说,“此外,也在结肠癌、肺癌和前列腺癌上观察到这两种途径共同被激活,提示着这两种途径之间的交谈可能更加普遍地相关联。”

  然而,Hung说,TNFα也代表着实现个人化治疗的机会。TNFα或它激活的IKKα的存在可能作为有用的生物标记来指导治疗。

  Hung说,“如果病人只存在NOTCH途径被激活,那么NOTCH途径抑制物单独可能就发挥作用。但是如果TNFα或IKKα也被激活,那么NOTCH抑制物蛋白可能不能发挥很好作用,因此将需要组合治疗。我们将在动物模式中进行测试,如果开展良好的话,将进行临床试验。”

  从发炎反应到肝癌的路径

  在进行一系列实验后,Hung和同事们将下面的分子信号传导级联反应联系在一起:

  (1)TNFα,一种促炎性细胞因子,通过细胞膜传递信号,并通过附加磷酸基团到IKKα的方式激活IKKα,一种调节其他蛋白的蛋白激酶。

  (2)IKKα运动到细胞核,对一种转录因子FOXA2进行磷酸化,其中FOXA2正常情况下会激活肿瘤抑制物NUMB。

  (3)NUMB通常阻断一种蛋白NICD,不然NOTCH1蛋白被激活后,溜进细胞并且激活将正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的基因。

  (4)但是当FOXA2被磷酸化后,它不激活NUMB。当NUMB不发挥作用后,NOTCH1被激活。新的理解也就意味着癌症治疗的新靶标。

  在肝肿瘤中,IKKα与磷酸化的FOXA2和NOTCH1要比正常肝组织更加多地表达。研究小组发现,在肝肿瘤中,这三种蛋白的表达相互关联。

  该研究作者们较后作出结论,鉴定出TNFα和NOTCH1途径存在关联为理解TNFα相关的肿瘤生长的分子基础和找到用于癌症治疗的新靶标提供一个新的起点。

  Hung说,发现抑制FOXA2磷酸化或激活NUMB的方法将提供治疗和可能阻止癌症的新选择。

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