如何全面解读乳腺癌病理报告

较近，JAMA 杂志发表一则病例，设计乳腺癌的病理报告，我们一起来了解一下。

　　女性，35 岁，因左乳触及肿块而就诊。乳腺 X 线摄片示左乳有 2 个肿块，一个位于乳腺 3 点方向，距乳头 10 cm，大小约 1.4 cm；另一肿块位于乳腺外侧，距乳头 4 cm，大小约 1.3 cm。腋窝淋巴腺 B 超显示淋巴腺肿大，淋巴腺针刺细胞学检查提示为恶性。

　　2 个肿块病理活检结果均提示低分化浸润性导管腺癌。雌性激素受体（Estrogen receptor，ER）强阳性（95%），孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性﹤5%，免疫组化（immunohistochemistry，IHC）结果示人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor 2 ，ERBB2/HER-2）分值为 1+。

　　HER-2 基因是乳腺癌病人检查中较重要的参数之一，该基因位于 17 号染色体。大约有 15%-20% 的原发性乳腺癌病人存在该基因扩增或 HER-2 蛋白的表达上调。HER-2 基因的表达上调可以增进细胞增殖和血管生成，增强细胞的存活能力，因而病人的预后情况更差。检测 HER-2 基因主要是为了筛选出 HER-2 阳性的病人，这些病人可能从针对 HER-2 的靶向治疗（曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）方案中获益，延长生存时间。组织病理学不符是指病理分级显示 HER-2 阳性，为了高分化低危型肿瘤，或者是病理分级显示 HER-2 阴性的结果，为了低分化高危型肿瘤。

　　检测特征

　　FDA 认可的两种检测 HER-2 的方法为免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）和原位杂交（in situ hybridization，ISH）。前者主要检测细胞表面 HER-2 的蛋白表达水平，根据表达强度、表达模式以及染色细胞的百分比计算分值。后者主要检测基因扩增的水平，根据 HER-2/CEP17 的比值（每个细胞中 HER-2 信号与 17 号染色体着丝点信号的比值）和平均每个细胞中 HER-2 的拷贝数计算分值。假如检测结果显示为阳性，提示肿瘤是由 HER-2 驱动的。

　　早期的研究发现相同组织蛋白表达（如 IHC）和基因扩增（如 ISH）的结果具有显著差别。不仅如此，不同实验室的结果也存在差别。但是近阶段的研究结果发现，经过严格的质量控制，将检测过程标准化后，两种方法的符合率大于 95%。这意味着 IHC 为阳性的标本，ISH 基本上也为阳性；IHC 为阴性，ISH 也大致为阴性。组织芯片分析，IHC 或 ISH 的敏感性和特异性分别为 98.7% 和 99.3%。

　　检测结果在该病人中的应用

　　CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）认证的实验室应当使用美国临床肿瘤学会和病理家学会检测指南上 的两种方法如 IHC 或 ISH 进行检测。当检测结果为不确定（equivocal）时，应当使用另一种方法（IHC 或 ISH）复查以验证，见下表 1。假若存在组织病理学不符，不论初始的 IHC 或 ISH 是何结果，都要进行下一步检测。大约 5%-10% 的乳腺癌病人肿瘤细胞 HER-2 的表达存在异质性，只有部分细胞 HER-2 为阳性，其余为 HER-2 阴性，这种情况下也需要进行下一步检测。当然，假使存在技术原因引起的结果不符，如活检标本中肿瘤组织只占一小部分，或者标本处理过程不当，也要进行下一步的检查。

　　当不存在组织病理不符和肿瘤异质性，并且没有操作问题时，无须进行下一步检测。 

　　对本例病人而言，肿瘤组织分化较差，而 HER-2 基因为阴性，因而属于组织病理学不符。考虑到病人存在多个肿块，给予其乳腺癌改进治疗术，切除的肿块用 ISH 法重新测定 HER-2 的表达。结果显示 HER-2/CEP17 比值为 4.6，20 个癌细胞中 HER-2 基因信号为 267 个，判定为阳性，也就是说该病人可以用靶向药物帕妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗。

　　病人预后

　　手术发现病人为多灶性侵袭性导管腺癌，14 个腋窝淋巴腺中有 5 个累及。病人首先接受了 6 个疗程的辅助治疗（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗），之后采取每 3 周注射一次曲妥珠单抗的靶向治疗。化疗结束后，又接受了内分泌治疗和局部放疗。截止到论文投稿时，并无任何证据显示病人有复发。

　　注意事项

　　1.  对临床分化较差、预后不好的乳腺癌病人检测 HER-2 表达水平，假若阳性，采取靶向治疗方案可以显著提高病人的生存率。

　　2.  目前还没有单一的标准用来检测 HER-2 的表达状态，已经批准的是 IHC 和 ISH 这两种方法。

　　3.  IHC 检测细胞表面 HER-2 蛋白的表达水平，而 ISH 检测细胞 HER-2 基因的扩增情况。

　　4.  当较开始的结果显示为不确定时，要用另一种方法复查（IHC 或 ISH）。

　　5.  HER-2 的报告应当结合组织病理学结果和技术方面的因素。

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