靶向药贝伐单抗的介绍

　　贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgCI抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强m管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于转移性结华体会百家乐 的前列和二线治疗。贝伐单抗主要剐作用是血压升高、蛋白尿、出血、胃肠穿孔、伤口愈合延迟和动静脉血栓事件。

　　AVF2107g研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较了单纯化疗（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注联合伊立替康，IFL方案）与化疗（IFL方案）联合贝伐珠单抗前列治疗晚期肠癌的疗效和安全性，结果表明化疗联合贝伐珠单抗能够明显降低患者的疾病进展和死亡风险，显著延长患者生存期(20.3个月vs 15.6个月，P=0.00003)，并提高有效率，联合治疗组的有效率为44.8%，而单纯化疗组为34.8%(P=0.004)。基于这项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗用于mCRC的前列治疗。BICC-C研究表明FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗比IFL方案联合贝伐珠单抗，可明显延长mCRC患者的生存期(P=0.007)，两组的1年生存率分别为87%和61%，且IFL方案的不良反应发生率较FOLFIRI方案高，目前NCCN指南中已不再 IFL方案联合贝伐单抗治疗mCRC。

　　TREE研究是一项比较奥沙利铂为基础的3个化疗方案mFOLFOX6、bFOL（氟尿嘧啶／亚叶酸钙静脉推注）和CapeOx分别联合贝伐珠单抗与单纯化疗进行比较的前列治疗晚期肠癌的随机临床研究。结果表明，3个化疗方案的有效率分别为41%、20%、27%，联合贝伐珠单抗后有效率均有不同程度提高，分别为52%、39%、46%；中位总生存时间单纯化疗组分别为19.2个月、17.9个月、17.2个月，联合贝伐组也均有明显延长，分别为26.1个月、20.4个月、24.6个月，综合评价联合贝伐组患者总生存期为23.7个月，显著长于单纯化疗组的18.2个月。N016966研究比较FOLFOX4和CapeOx方案单纯化疗或联合贝伐珠单抗前列治疗复发转移性结华体会百家乐 的疗效，结果联合贝伐组无进展生存时问比单纯化疗组显著延长，分别为9.4个月和8.0个月(P=0.002)．但总生存时间无明显改善，分别为21.3个月和19.9个月(P=0.077)。E3200研究是第一个将贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案用于伊立替康耐药的复发转移性结华体会百家乐 二线治疗的Ⅲ期研究，患者随机接受贝伐单抗联合FOLFOX4方案、FOLFOX4、贝伐珠单抗单药治疗，结果显示联合方案较FOLFOX方案有明显生存优势，PFS分别为7.3个月和4.7个月(P<0.001)，OS分别为12.9个月和10.8个月(P=0.0011)。上述研究结果提示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结华体会百家乐 ，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间。

　　靶向治疗如贝伐单抗也是维持治疗的一种选择。N016966临床研究结果论证了奥沙利铂为基础的联合化疗方案联合贝伐珠单抗可显著改善PFS，然而，该方案中贝伐单抗带来的疗效和生存差异不如之前的IFL方案明显，进一步分析显示前列治疗结束后贝伐单抗持续治疗直至疾病进展这一组患者的生存获益更多，这提示着贝伐珠单抗持续治疗至肿瘤进展的重要性。MACRO研究比较了mCRC患者前列XELOX联合贝伐单抗持续治疗直至肿瘤进展与接受XELOX联合贝伐单抗6个周期的治疗后用贝伐单抗单药维持治疗直至肿瘤进展的疗效，结果显示持续化疗组与维持治疗组的中位PFS分别为11.0和10.3个月，中位OS分别为25.3和20.7个月，均无统计学差异，结果表明MCRC前列治疗中XELOX联合贝伐单抗诱导治疗后继以贝伐单抗单药维持治疗至进展，疗效上不劣于XELOX联合贝伐单抗持续治疗至进展，且毒性作用减轻，为一种可行的方法。Ⅲ期多中心随机对照研究DREAM旨在检验厄洛替尼联合贝伐珠单抗+前列化疗的有效性及安全性。研究者将700例接受贝伐珠单抗联合前列化疗后疾病未进展的446例mCRC患者随机分组，给以贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展。结果显示在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月。

　　TML研究是目前全球首项针对mCRC靶向药物跨线治疗的Ⅲ期随机对照研究，目的是评价BEV前列治疗进展后是否可以继续应用的问题。该研究设计为选择BEV+标准前列化疗治疗进展的mCRC患者，随机分组给予BEV+标准二线方案或单纯化疗（其中化疗方案均根据前列化疗方案进行更换）。结果显示，入组820例患者，BEV+化疗组生存期明显优于单纯化疗组(11.2个月vs9.8个月，P=0.0062)，无进展生存分别为5.7个月和4.1个月(P<0.0001)，有效率分别为5.4%和3.9%，疾病控制率分别为68%和54%，该研究证实mCRC患者应用贝伐珠单抗联合化疗前列治疗进展后，继续联合二线化疗方案治疗仍可获益，OS延长1.4个月，该结果支持贝伐珠单抗联合标准化疗的跨线治疗可明显改善mCRC患者的生存(OS和PFS)。对于接受贝伐单抗联合标准前列药物治疗过的患者来说，该研究提供了一个新的二线方案的选择，且安全性可接受。

　　2013年ASCO会议上汇报了CAIR03研究的结果，这是一项化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗的Ⅲ期研究。共有558例组织学确认的转移性结华体会百家乐 患者（转移灶不可切）在接受了6个疗程XELOX联合贝伐珠单抗前列治疗后，获得CR或PR或SD后随机接受卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗至疾病进展或接受观察至疾病进展，进展后再次使用XELOX联合贝伐珠单抗治疗至进展。患者从随机开始至观察组或维持治疗组出现首先进展的时间定义为PFS1，从随机分组到再次引入XELOX联合贝伐珠单抗治疗进展时的时间定义为PFS2。从随机分组开始到包括PFS1之后给予包括XELOX联合贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间定义为至疾病二次进展时间(TT2PD)。结果显示维持治疗组和观察组的PFS1分别为8.5个月和4.1个月，P<0.00001，PFS2分别为11.8个月和10.5个月，P=0.028,TT2PD分别为19.8个月和15.0个月，P<0.000 01，OS分别为21.7个月和18.2个月，P=0.156。维持治疗期间主要是手足综合征有所增加（分别是22%对比0），该结果显示卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗可显著延长晚期结肠癌患者的PFSI和PFS2。

　　目前为止，预测贝伐单抗疗效的相关研究主要包括高血压、影像学检查及生物学指标等。m浆VEGF、血管细胞问黏附因子-1、细胞间黏附因子-1、血管紧张素-2、E-选择素、全血中循环内皮细胞等治疗前后浓度变化、肿瘤组织中VEGF及其受体VEGFR的表达水平等常被用于检测并分析与贝伐单抗疗效的关系，但是仍未得出确切的结论。尽管已经证实标准化疗联合贝伐单抗可以提高晚期肠癌患者的疗效，但仍没有一个公认的可供临床选择的贝伐单抗疗效预测指标，仍有待我们的进一步研究探索。

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