HER2 靶向药物一览

　 HER2靶向药物

　　HER2已成功成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。

　　曲妥珠单抗

　　曲妥珠单抗是一种可结合于HER2受体的胞外段单克隆抗体域IV的单克隆抗体。已经阐明的曲妥珠单抗的活性机制包括：（1）抑制HER2脱落，（2）PI3K-AKT通路受抑制，（3）细胞信号衰减，（4）抗体依赖性细胞毒性，和（5）肿瘤血管生成受到抑制作用。

　　曲妥珠单抗被批准作为治疗方案（包含阿霉素，环磷酰胺等）的一部分用于淋巴结阳性、HER2过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。表2显示，有五项关键性试验纳入了超过10000多名女性患者，证实曲妥珠单抗治疗一年可带来显著的临床获益。

　　拉帕替尼

　　拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路。拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。

　　一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的 剂量为：与卡培他滨（2000 mg/m2/day PO每12小时给药）联合使用时为1250 mg PO q天，连续给药1—21天，每21天为一周期。

　　此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和HER2阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的较常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。

　　帕妥珠单抗

　　帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。上述批准是基于对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评价结果试验(CLEOPATRA)。该研究比较了曲妥珠单抗加上多西他赛（加安慰剂）前列治疗VS曲妥珠单抗加上多西他赛联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效。

　　从研究结果来看，接受帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的无进展生存期平均可延长6.1个月，而心脏毒副作用无增加或现有较小程度的增加。

　　帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在HER2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。这是基于一项随机试验做出的，该试验中接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及多西他赛治疗的患者中有39.3%达到了病理学完全缓解（PCR），与之相比接受曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者这一数字仅为21.5%。

　　帕妥珠单抗的 剂量：起始剂量为840毫克，之后为420毫克，每3周给药，静脉滴注30到60分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。

　　诺拉替尼

　　诺拉替尼是一种口服的不可逆HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在局部晚期乳腺癌(LABC)人群中的2期开放试验显示，36例未经曲妥珠单抗治疗的患者和既往经治患者人群的16周无进展生存率分别为75%和51%。较常见的3到4级不良事件是腹泻(21%)。诺拉替尼用于经曲妥珠单抗预辅助治疗的早期乳腺癌患者的3期评估试验正在进行中。

　　阿法替尼

　　阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。阿法替尼用于HER2阳性曲妥珠单抗治疗后进展的MBC患者的2期研究显示，35例受试患者中有4例出现部分反应。较常见的治疗相关性不良反应包括腹泻（90.2%）、皮疹（65.9%）。

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