ALK靶向药的不良反应及处理
来源：互联网
时间：2016/12/09 16:51
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中国肺癌患者中，3%～8%有ALK突变。和EGFR很类似，ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多，10%～15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。
克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗。然而，患者往往在1～2年内出现克唑替尼治疗耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。第二代ALK抑制剂Alectinib、ceritinib对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。
常见不良反应
1.视力障碍
视力障碍包括视力损伤、闪光幻觉、视力模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。
这些事件一般在给药开始2周内。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。有眼睛不舒服的患者应该尽快联系眼科医生检查。
2.恶心和呕吐
如果食物对药物的代谢影响较小（比如Crizotinib），可改变服药时间和方式。进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。
止吐药：胃复安和阿瑞吡坦胶囊。
3.腹泻
腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
辅助药物：谷参肠安胶囊等。
4.便秘
火龙果、杜密克（乳果糖口服液）、开塞露、灌肠、番泻叶（副作用较大，慎用）。
5.水肿
（1）适度的身体锻炼；
（2）增加水分摄入（每天至少需要饮8杯水），低盐饮食；
（3）使用利尿剂时，注意电解质平衡，呋塞米为排钾利尿剂，螺内酯为保钾利尿剂，两者相互作用，可减少或防止电解质紊乱。联合用药增强疗效，减少副作用，但应保持100:40的用量比，才能够维持血钾水平。
6.高血脂
他汀类药物：阿托伐他汀（立普妥）、辛立普妥（舒降之）等。从低剂量开始。
7.转氨酶和胆红素升高
对于3～4级AST和/或ALT升高、胆红素升高，停药-恢复后减量，或长期停药。
辅助护肝药物：多烯磷脂酰胆碱
解毒类：谷胱甘肽
抗炎类：甘草酸单铵片
利胆类药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸
注：很多学者认为水飞蓟素等降酶类药物的降酶作用原理为它直接抑制了血清中转氨酶的活性，其降酶作用仅仅是一种假象，而肝脏的病理损害并无改善，所以并无真正的护肝作用。
8.周围神经病变
VB6、VB12或弥可保（甲钴胺片）。
9.食欲减退和疲乏
增加进餐次数，进餐时减少液体摄入，并提高摄入食物的营养质量，可以增加患者能量和营养的摄取。进食谷类食物、肉、蛋、奶、蔬菜、水果等多种多样的食物，可以保障各种维生素、矿物质、脂肪、蛋白质等化合物的摄入。
每天量力适度运动。
辅助药物和保健品：如甲地孕酮（Megestrol acetate）160 mg每天，一天一次口服，7～28天；多酶片；吗丁啉（多潘立酮）Ω-3，6，9脂肪酸等。
10.药物性肺炎
26例服用180 mgBrigatinib的患者有3例在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120 mg组发生过，但概率更低，在90 mg及以下剂量没有发生。
鉴于此副作用，Brigatinib的剂量暂时调整到90 mg每天（一周）。如果病人吃180 mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90 mg每天一周时间，再回到180 mg每天的剂量。
11.腹痛
消旋山莨菪碱片（654-2），抗胆碱药，临床主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等。
禁忌：颅内压增高、脑出血急性期、青光眼、幽门梗阻、肠梗阻及前列腺肥大者禁用。
12.间质性肺炎
间质性肺炎（Interstitial lung Disease，简称ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。
病人接受过肺部放疗或本身合并有肺部其它疾病（肺纤维化、肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等），服用靶向药物出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。
发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。
13.谵妄
谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。通常起病急，病情波动明显。出现谵妄后，应停服Lorlatinib，症状消退后，减量重新服用Lorlatinib。
阅读：与肥胖有关的五个相关基因 发现免疫性疾病Foxp3基因
克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗。然而，患者往往在1～2年内出现克唑替尼治疗耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。第二代ALK抑制剂Alectinib、ceritinib对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。
常见不良反应
1.视力障碍
视力障碍包括视力损伤、闪光幻觉、视力模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。
这些事件一般在给药开始2周内。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。有眼睛不舒服的患者应该尽快联系眼科医生检查。
2.恶心和呕吐
如果食物对药物的代谢影响较小（比如Crizotinib），可改变服药时间和方式。进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。
止吐药：胃复安和阿瑞吡坦胶囊。
3.腹泻
腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
辅助药物：谷参肠安胶囊等。
4.便秘
火龙果、杜密克（乳果糖口服液）、开塞露、灌肠、番泻叶（副作用较大，慎用）。
5.水肿
（1）适度的身体锻炼；
（2）增加水分摄入（每天至少需要饮8杯水），低盐饮食；
（3）使用利尿剂时，注意电解质平衡，呋塞米为排钾利尿剂，螺内酯为保钾利尿剂，两者相互作用，可减少或防止电解质紊乱。联合用药增强疗效，减少副作用，但应保持100:40的用量比，才能够维持血钾水平。
6.高血脂
他汀类药物：阿托伐他汀（立普妥）、辛立普妥（舒降之）等。从低剂量开始。
7.转氨酶和胆红素升高
对于3～4级AST和/或ALT升高、胆红素升高，停药-恢复后减量，或长期停药。
辅助护肝药物：多烯磷脂酰胆碱
解毒类：谷胱甘肽
抗炎类：甘草酸单铵片
利胆类药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸
注：很多学者认为水飞蓟素等降酶类药物的降酶作用原理为它直接抑制了血清中转氨酶的活性，其降酶作用仅仅是一种假象，而肝脏的病理损害并无改善，所以并无真正的护肝作用。
8.周围神经病变
VB6、VB12或弥可保（甲钴胺片）。
9.食欲减退和疲乏
增加进餐次数，进餐时减少液体摄入，并提高摄入食物的营养质量，可以增加患者能量和营养的摄取。进食谷类食物、肉、蛋、奶、蔬菜、水果等多种多样的食物，可以保障各种维生素、矿物质、脂肪、蛋白质等化合物的摄入。
每天量力适度运动。
辅助药物和保健品：如甲地孕酮（Megestrol acetate）160 mg每天，一天一次口服，7～28天；多酶片；吗丁啉（多潘立酮）Ω-3，6，9脂肪酸等。
10.药物性肺炎
26例服用180 mgBrigatinib的患者有3例在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120 mg组发生过，但概率更低，在90 mg及以下剂量没有发生。
鉴于此副作用，Brigatinib的剂量暂时调整到90 mg每天（一周）。如果病人吃180 mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90 mg每天一周时间，再回到180 mg每天的剂量。
11.腹痛
消旋山莨菪碱片（654-2），抗胆碱药，临床主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等。
禁忌：颅内压增高、脑出血急性期、青光眼、幽门梗阻、肠梗阻及前列腺肥大者禁用。
12.间质性肺炎
间质性肺炎（Interstitial lung Disease，简称ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。
病人接受过肺部放疗或本身合并有肺部其它疾病（肺纤维化、肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等），服用靶向药物出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。
发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。
13.谵妄
谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。通常起病急，病情波动明显。出现谵妄后，应停服Lorlatinib，症状消退后，减量重新服用Lorlatinib。
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