栓塞化疗联合射波刀治疗肝癌

　　中晚期原发性肝癌临床治疗有一定的难度，本文重点介绍中晚期原发性肝癌进行栓塞化疗术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合射波刀治疗，探讨二者综合治疗的临床价值。

　　新发原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）病例中50%发生于中国，我国的PHC诊治形势十分严峻。原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）是严重危害人类生命健康的重大疾病之一，每年全球新患PHC人数为626万，因PHC死亡高达598万，位居全球恶性肿瘤发病率第6位，死亡原因第3位。而手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治好方法，但只有约15%的患者能够受益。

　　大部分患者就诊时已成为中晚期，失去手术机会，目前经导管肝动脉栓塞化疗术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不能切除的原发性肝癌的主要治疗手段。为进一步提高疗效，本院从2007年11月~2008年7月对50例中晚期原发性肝癌进行TACE术联合射波刀治疗，探讨二者综合治疗的临床价值。

　　射波刀（Cyber knife）属放射外科治疗系统，具有在线校位、呼吸门控到实时跟踪，图像引导放疗（IGRT）等功能，呼吸同步追踪系统（Synchrony），引导加速器持续跟踪肿瘤运动进行同步照射，临床精度达到1 mm以下。

　　◆ 临床资料

　　2007年11月~2008年7月共收治50例原发性肝癌，所有病例均经临床症状、体征、AFP、B超、CT、肝血管造影和（或）肝穿刺细胞学检查，临床或病理证实为原发性肝癌。入组条件：
　　①肝癌分期为T3-4，无明显黄疸、腹水及肝外转移，分期标准参照2003版美国肿瘤联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）原发性肝癌的分期法；
　　②预期寿命3个月以上；
　　③年龄不超过65岁；
　　④不合并严重的内科疾病；
　　⑤Karnofsky评分≥50分；
　　⑥治疗前未接受过其他抗华体会手机娱乐 。　　

　　◆ 治疗方法

　　肝动脉插管栓塞化疗（TACE）

　　采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉插管至肝动脉，造影确定肿瘤供血动脉，行灌注化疗和栓塞术。化疗药物：丝裂霉素8 mg，5-氟尿嘧啶1 000～1 500 mg，顺铂60～80 mg。栓塞剂为40%碘化油和明胶海绵颗粒。间隔3～4周行第2次TACE术，栓塞次数1～3次/人，多数栓塞2次。　　

　　射波刀治疗

　　射波刀（Cyber knife）是一种放射外科治疗系统，具有在线校位、呼吸门控到实时跟踪，图像引导放疗（IGRT）的新设备和新技术，射波刀是目前临床精度达到1 mm以下的放疗系统[4]。一般于第2次TACE术后2～3周植入金标到肝脏肿瘤内或肿瘤旁2 cm内，植入金标后1周行CT定位，使用G3型射波刀，TPS 342版本设计治疗计划，总剂量 40~48 Gy/3~5 Fraction/3~5 d，处方剂量线范围为 72.0%～80.0%。

　　观察指标

　　治疗前后定期查肝脏CT，血清AFP、肝功能及血象，并进行生存率随访（每3个月1次）。

　　评价标准

　　参照WHO规定的实体瘤近期疗效评价标准。两组治疗结束2个月后，CT复查，肿瘤完全消失者为CR，肿瘤很大直径乘积缩小>50%者为PR，缩小<50%、增大<25%为NC，未达PR标准者，比较治疗前后肿瘤的缩小比例增大>25%为PD。生存率计算采用Kaplan-Meier法。安全性评价参照WHO制定的不良反应分级标准。

　　◆ 结果

　　治疗前后AFP及肝功能变化：所有病例治疗前有38例血清AFP≥400 μg/L，治疗后1个月复查，AFP值下降≥50%30例，其中转阴8例，AFP值下降<50%6例，2例不变。肝功能治疗前后无显著变化。

　　近期疗效

　　治疗后2个月复查CT，其中10例达到CR，31例达到PR，7例NC，2例PD，近期有效率（CR+PR）82.0%。

　　总体生存率情况

　　所有病例治疗结束后即开始随访，较短6个月，较长2年，失访4例，失访病例按死亡分析，6、12、24个月生存率分别是96.0%（48/50）、84.0%（42/50）和40.0%（20/50）。

　　不良反应

　　治疗后有42例出现1～2级胃肠道反应（恶心、呕吐、纳差等），经止吐、营养支持治疗后症状缓解，18例出现Ⅰ°骨髓抑制，17例出现Ⅱ°骨髓抑制，经骨髓支持治疗后血象恢复正常。所有病例均未影响治疗。

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　　◆ 讨论

　　原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）是我国较常见的恶性肿瘤，手术切除是PHC的优等治疗方法，但大部分患者就诊时已为中晚期，失去手术机会。自1976年Goldstein 等首先报道经导管肝动脉栓塞化疗术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝脏恶性肿瘤后[5]，TACE在全世界范围内开展起来，并得到了进一步发展。

　　目前，TACE是不能切除的原发性肝癌的主要治疗手段，近期缓解率高，但是由于PHC血供的特殊性，栓塞后门脉供血及侧支循环形成，单纯TACE术难以使肿瘤完全坏死，程留芳等报道对240例不能切除肝癌行TACE治疗，1、2、3、5年生存率分别为58.1%、34.0%、24.4%、13.7%，远期疗效并不理想。

　　继1965年首先报道PHC的放射治疗效果后，放疗在PHC治疗中的作用受到重视。放疗在经历了局部放疗、全肝放疗和全肝移动照射等探索后，由于正常肝组织放疗耐受性差，易导致肝功能损害，肝纤维化， 常规外照射很难给予肝癌治疗剂量，仅能起到抑制肿瘤作用，疗效不明显。

　　射波刀（Cyber knife）由美国斯坦福大学医学院神经外科教授JohnAdler于1992年发明，2001年通过美国食品医药管理局（FDA）认证用于肿瘤的立体定向放射治疗，属放射外科治疗系统，具有在线校位、呼吸门控到实时跟踪，图像引导放疗（IGRT）等功能，呼吸同步追踪系统（Synchrony），引导加速器持续跟踪肿瘤运动进行同步照射，临床精度达到1 mm以下。非共面高能射线线束形成与靶区三维空间体积形状相符合的、剂量分布均匀的射线体积，而在这一体积外侧为相对低剂量区，实现了精确治疗，提高肿瘤区剂量，减少了周围正常组织的受照剂量，提高治疗增益比。

　　而且相对常规放疗，射波刀治疗周期短，一般治疗不超过5次，多能在1周内完成治疗，每次治疗时间为30～90 min之间，无创伤体位固定装置，患者治疗过程中无需特殊配合，易于接受。

　　TACE联合射波刀较单纯TACE而言，明显提高了疗效，我们的研究结果1年生存率达84.0%，2年生存率达40.0%（20/50），明显高于单纯TACE治疗时文献报道的58.1%和34%，而不良反应并无加重，显示了综合治疗在PHC治疗中的意义。联合治疗的疗效明显优于单独TACE，国内外学者均已证实TACE联合放射治疗的疗效明显增加，提示二者之间存在的协同作用机制，据国内外文献分析有以下因素：

　　①肝动脉化学药物栓塞杀死大部分由肝动脉供血的中央癌组织，而周边主要由门静脉供血的癌细胞较活跃，放射治疗可有效控制这部分癌组织；

　　②TACE治疗后碘油选择性潴留在癌灶中，使癌灶定位更加准确，有利于靶区勾画，且TACE术后肿瘤明显缩小，缩小了计划靶体积，提高了放疗剂量，且射波刀疗程短，肿瘤边缘剂量陡降，对正常肝细胞损伤明显减轻，可以控制癌细胞放疗亚损伤的修复，增加局控率而不增加正常肝组织的损伤；

　　③肝动脉化学治疗药物顺铂及丝裂霉素滞留在癌灶中可为后续的射波刀治疗增敏，促进肿瘤坏死；

　　④放射治疗和化疗交替进行，能对同一肿瘤中不同亚群细胞发生作用，且动脉灌注化疗使肿瘤G0期细胞进入增殖周期，肿瘤细胞周期同步化，乏氧细胞的再氧合，减少肿瘤细胞对放射治疗的抗拒性，有利于杀死残存肿瘤细胞。

　　射波刀联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，对延长患者生存期，提高生存质量是十分有益的，且无严重不良反应，绝大多数患者可以耐受，可作为原发性肝癌非手术治疗安全有效的治疗模式。

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