肺癌靶向治疗的临床研究进展

　　1　肺癌的治疗 手段

　　   手术、放疗、化疗是肺癌传统治疗的三大治疗手段，在肺癌的治疗史上发挥了至关重要的作用，但随着科学的不断发展，人们对肿瘤的认识不断深入，这三种方法的局限性日渐凸现。外科手术和放射治疗都是局部治疗方式，无法控制晚期转移，而且不少病人身体状况差，无法接受这类治疗。化疗是目前对晚期转移性癌症病人的一种主要治疗方式，但由于化疗药物均缺乏肿瘤细胞特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤大量骨髓及其他增殖旺盛细胞，有较大的不良反应，而且屡次化疗后产生的耐药性也让化疗疗效停滞不前。正是由于以上原因，肺癌靶向治疗的发展迅速而且势在必行。

　　2　肺癌靶向治疗

　   2.1　概念　靶向治疗可称为有的放矢的治疗，属于病理生理治疗。分为:器官靶向、细胞靶向和分子靶向。肺癌分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法。这种以肺癌细胞特异分子为靶点的治疗包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段而言具有独特的优势。

　　2.2　肺癌靶向治疗药物分类 

　   2.2.1　以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点　①EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，如Iressa、Tarceva； ②TKc－kit抑制剂，如伊马替尼（imatinib） ； ③EGFR单克隆抗体，如西妥西单抗（cetuximab） 。

　　2.2.2　以肺癌血管生成为靶点　①抗肿瘤单克隆抗体，如Avastin； ②新生血管内皮细胞抑制剂，如ENdostatin， Endostar；③sunitinib:能与VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合，抑制信号传导； ④Sorafenin:既能抑制VEGFR，又能抑制Raf激酶。

　　2.2.3　多靶点抗华体会手机娱乐 　多靶点联合阻断肿瘤信号传导，如利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。

　　2.3　肺癌EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗　

　　表皮生长因子受体（ EGFR）是原位基因cerbB－1表达产物， 40% ～50%的非小细胞肺癌过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶（ TK） ，使肿瘤细胞增殖分裂和长期化，因而目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌领域中运用广泛，获得广泛认可的药物主要是吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯） 。吉非替尼是一种口服小分子TK抑制剂，主要是癌细胞阻滞于G1期，可以抑制非小细胞肺癌和其他肿瘤如结华体会百家乐 ，头颈部癌，前列腺癌，乳腺癌细胞的生长及存活。厄洛替尼是一种效果很好， 高特异性， 可逆， 选择性， 口服的HER1 /EGFRTK抑制剂，在头颈部鳞癌与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，厄洛替尼通过抑制肿瘤生长或增进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。

　　2.4　肺癌抗肿瘤血管生成靶向治疗

　　血管生成对大部分实体瘤的生长扩张是极其重要的，一些特别的细胞产物和因子可以增进血管的生成，抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。抗肿瘤血管生成的主要靶点有: ①VEGF，VEGF及其受体（VEGFR）是目前发现的参与肿瘤血管形成作用较强和较特异的生长因子，Avastin是一种重组单克隆抗体药物，通过与VEGF受体特异性结合，阻断VEGF的生物学效应，进而抑制肿瘤血管生成； ②增殖中的血管内皮细胞。血管内皮细胞增殖是血管生成的首要步骤，内皮抑素（endostatin， endostatar）为内源性抗血管生成因子，能特异性抑制血管内皮增殖、迁移及血管生成。目前抗血管生成药物主要有:贝伐单抗（Avastin） :重组人源化VEGF单克隆抗体。大规模国际临床试验显示，贝伐单抗与化疗合用适用于非小细胞肺癌的鳞状细胞癌、无咳血史、无中枢神经系统转移、未进行抗凝治疗的病人，可显著提高有效率，延长无进展生存期和稳定期，较单纯化疗可提高总生存期2.5个月。

　　2.5　多靶点抗华体会手机娱乐

   　今天的分子靶向治疗虽然已取得令人鼓舞的成绩，但仍面临着大多数靶向药物有效率一般都在10%左右的窘境。究其原因就是大部分实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程，而目前绝大部分的靶向治疗都是针对单一靶点。应该认识到，细胞中信号传导机构是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统，因而阻断一个受体无法阻断全部信息的传导。联合VEGF和EGFR阻断剂贝伐单抗和厄洛替尼治疗晚期肾透明细胞癌以及利妥昔单抗联合厄洛替尼治疗套细胞淋巴瘤均取得了良好的疗效。除了联合应用靶向药物，目前应用与肺癌的多靶点抗华体会手机娱乐 的还有培美曲塞和ZD6474等。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖行代谢过程而发挥作用。现在主用用于非小细胞癌的二线治疗和靶向治疗，并取得一定效果。ZD6474是一种合成的苯喹唑啉化合物，具有较高的溶解度和生物活性作用，能选择性抑制VEGFR－1， VEGFR－2，VEGFR－3，并对EGFR 也有一定程度的抑制。

　　3　存在的问题与展望  

　　  尽管肺癌的分子靶向治疗发展迅速并显示出诱人的前景，但其治疗的特异性和有效性尚待进一步明确。分子靶向药物的毒副反应也需要造成重视，如如曲妥珠单抗引起的致死性急性心力衰竭、Tarceva引起的痤疮样皮炎以及易瑞沙引起的严重腹泄等有待深入解决。此外，我们需要更多的了解肺癌靶向药物及其治疗的分子生物学基础，了解大部分实体瘤的复杂调控过程，了解不同民族，性别，各种环境、条件可能对靶向治疗有不同的反应，这样才能真正正确科学的使用分子靶向治疗。有理由相信，随着我们的研究和认识的不断深入，肺癌的治疗必将进入一个崭新的时代