非小细胞肺癌免疫治疗希望大

    尽管针对局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）病人的放疗技术和肿瘤生物学方面取得了许多进步，然而对于改善治疗的需求一直未得到充分满足。近阶段报告的3期试验（RTOG 0617），研究了标准剂量对比高剂量放疗+化疗，伴或不伴西妥昔单抗的疗效，结果还是有一些打击人的：添加西妥昔单抗不能改善生存，接受更高剂量放疗的病人结局更差。该结果进一步驳斥如下观点：添加更多细胞毒治疗可以改善III期NSCLC病人的结局。该试验也是一种明确的信号，我们应该探索更多的选择。

    通过疫苗或者免疫检查点抑制剂对免疫系统进行调节，在治疗NSCLC上有非常大的潜力，特别是看见免疫治疗在黑色素瘤和去势抵抗性前列腺癌中的成功。

    Tecemotide是一种靶向MUC1糖蛋白抗原的疫苗。在一项2B期研究中，tecemotide可以延长IIIB期NSCLC病人的生存，然而对更晚期的病人无效。在《柳叶刀肿瘤》期刊中，Charles Butts等报告了START试验的混合性结果，该试验的病人为III期NSCLC病人。修正后的ITT人群，包括829名病人随机分配到tecemotide，410名病人随机分配到安慰剂，两组间的中位生存无明显差别（25.6 vs 22.3个月，p=0.123）。然而在预先设定好的亚组分析中，亚组人群是初始接受过同步化放疗的病人，接受tecemotide的病人有更长的中位生存期（30.8 vs 20.6个月，p=0.016）。可是关于tecemotide的潜在疗效还需要进一步研究。

    START纳入了完成化放疗的病人，假设应用合理的分层因素可以减少队列间的不平衡。尽管初始治疗对生存影响程度的细节还不清楚，RTOG 0167的初步分析表明，放疗剂量、正常组织轮廓、大体肿瘤靶区、治疗相关毒性可能显著影响结局。因而，START试验中缺乏对放疗和化疗的标准化和质量保证是值得考虑的问题，因为有可能会影响结果。

    而之前接受过序贯治疗病人的结果提供了进一步思考的问题，因为分配到tecemotide的病人相比安慰剂组平均生存期更短（19.4 vs 24.6个月，p=0.38）。对于同步和序贯治疗不同效应的解释还不明确，因为大部分病人在纳入时疾病是缓解的。除此以外，同步化放疗+安慰剂的人群平均生存期比其他同类研究报道的要短，包括在RTOG 0617试验中接受标准剂量化放疗的病人（28.7个月）。

    尽管tecemotide在IV期疾病中未产生疗效，其他疫苗试验却表明一些亚组人群可以获得结局的改善。Belagenpumatucel-L，一种转染TGFB2反义基因细胞的疫苗，在一项3期试验中治疗局部晚期或转移性NSCLC病人，其中532名病人中有490名是IIIB/IV期疾病。与START类似，belagenpumatucel-L只在预定的亚组人群中有优势，特别是化疗12周以内的IIIB/IV期非腺癌病人（19.9个月 vs 安慰剂12.3个月，p=0.036）。之前接受过放疗的病人也能从belagenpumatucel-L上获益（40.1个月 vs 安慰剂10.3个月，p=0.014），可能该药对肿瘤负担更低的病人更有效。

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    免疫治疗对更早期NSCLC病人的作用也有所研究，尽管一个直接针对MAGEA3的疫苗不能明显提高MAGEA3阳性IB/II期NSCLC病人的生存，然而仍有提高的趋势。一项3期试验的结果正在等候公布中。

    因而，目前关于疫苗应用于NSCLC病人试验都是存在获益的趋势，然而基本都没能达到主要终点。这些结果表明需要进一步确认可从该治疗中获益的病人。在亚洲（NCT01015443）和美国（NCT00828009）正在进行的前瞻性试验的结果将会提供一些信息，但仍不能提供tecemotide作用的明确答案。或许下一步该做的是关注MUC1在NSCLC中的重要性，确定可预测tecemotide疗效的生物标志物。