糖皮质激素对肺癌的化学预防

　　肺癌是全球范围内肿瘤致死的较常见原因，其死亡率超过了结肠癌、乳腺癌和前列腺癌之和。虽然肺癌已经成为全球较主要的死因之一，可是在其治疗方面依然缺乏根本有效的方法。肿瘤的化学预防（chemoprevention）是一项有效的措施，其含意是：应用天然或人工合成化合物阻断、逆转或预防侵袭性肿瘤的发生，降低具有侵袭性或有临床表现的癌症的发生率。肿瘤化学预防药物研究已经成为目前肿瘤学和药学的研究热点之一。

　　一、糖皮质激素对肺癌化学预防作用的机制

　　1. 炎症与肺癌发生的关系及其机制：慢性炎症对肿瘤发生的影响受到了非常大的关注，约15%的人类肿瘤与慢性炎症有关。返流性食道炎、幽门螺杆菌胃炎、病毒性肝炎等慢性炎症与相关器官的肿瘤发生有关。炎症在肺癌的发病机制中发挥重要的作用，有研究提示炎症与肺癌的发生呈因果关系。

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　　吸烟可造成局部和全身炎症反应，慢阻肺（COPD）病人即便成功戒烟后，气道和浑身的炎症仍持续非常全时间。烟草中含有高剂量的氧化剂和致癌物，吸烟所产生的活性氧化剂造成肺和气道的严重以及气道上皮细胞DNA突变。吸烟会使p53基因突变，消弱其抑制总体炎症反应的能力。

　　吸烟者体内存在过多的由核因子κB（NF-κB）介导炎症导致的活性氧化剂。肺炎衣原体感染可慢性刺激先天性免疫应答，释放炎症介质如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-8、白血球介素1β（IL-1β）等，增加肺癌发生率。长期或周期性接触石棉纤维、硅粉尘造成的支气管炎也与肺癌的形成相关。肺部的慢性炎症造成反复的损伤和修复机制，引起细胞更新增快，基因突变累积，从而较终造成肺癌。

　　糖皮质激素（简称激素）是目前较有效的抗炎药，可抑制浑身性炎症反应标志物，如C反应蛋白（CRP），调节COX-2炎症反应中前列腺素E2水平，抑制吸烟人群的原癌基因。下述的一些基础和临床研究显示激素具有抑制肺癌的化学预防作用。虽然激素对肺癌发生预防作用的具体机制有待进一步阐明，但可能与激素对炎症和免疫抑制的作用相关：激素抑制细胞因子生成，强化内皮细胞联接，通过转录因子（如NF-κB）和干预NO合酶转录影响巨噬细胞功能等。

　　2. 激素调控多种基因表达：肺癌中多种基因表达异常，不少基因可能在转录水平发生改变，在肺癌的发生发展中发挥重要的作用。Yao等应用基因芯片分析了布地奈德对苯并芘诱导鼠肺癌模型基因改变的影响，发现肺癌鼠363个基因改变，其中243个基因过度表达，120基因低发达；与对照组相比，布地奈德处理的鼠动物模型中108个基因（其中50个过度表达，58个低表达）恢复到正常水平。这些基因涉及到细胞周期、信号转导、凋亡和转录。

　　激素对肺癌基因异常的化学预防作用可能机制包括：

　　（1）通过调节靶基因DNA序列唐皮激素反应元件（GRE）直接改变基因转导；

　　（2）与其他转录因子，如激活蛋白1（AP-1）、eAMP反应元件结合蛋白（CREB）、NF-κB等作用间接改变基因转导；

　　（3）干预转录后事件及蛋白翻译等。

　　3. 激素通过调控细胞周期而发挥化学预防作用：Pereira等研究发现布地奈德可以显著增加p21和p27基因所表达的蛋白质水平，并增加p21基因mRNA水平。

　　p21和p27蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）-细胞周期蛋白结合形成复合物，以抑制其激酶活性。

　　p21蛋白也可与增值细胞核抗原（PCNA）相结合，直接抑制DNA肤质，诱导G1和G2期停滞。

　　p27蛋白与CDK2相互影响，抑制S期向G2期转变。鼠肺癌组织中p21和p27蛋白水平下降了80%，短期应用布地奈德即可以使其恢复到正常水平。p21和p27蛋白水平分别在人A549肺腺癌细胞株和人非小细胞肺癌细胞株中下降。布地奈德可以逆转人和鼠肺癌组织中p21和p27蛋白水平，说明p21和p27可作为衡量激素化学预防作用的生物标志物，并揭示了布地奈德影响细胞周期的作用机制。Greenberg等发现地塞米松体外可抑制人A549细胞株增值，使其处于G1/G0期。

　　免疫印迹分析表明地塞米松下调CDK2/4活性，降低Cyclin D、E2F和Myc水平，上调CDK抑制剂p21水平，而且，地塞米松下调胞外信号激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性。研究观察到对EPK/MAPK的抑制作用发生在细胞周期转化之前，这说明调节MAPK信号转导途径可能是激素诱导细胞周期停滞和生长抑制的机制之一。

　　4. 激素通过诱导凋亡途径而发挥化学预防作用：调亡是通过系列死亡信号分子活化而引起的主动死亡过程，涉及到多种癌基因、抑癌基因和蛋白分子，如Caspase、Bcl-2、IAPs和p53等。激素激活死亡诱导基因诱导凋亡，诱导死亡特异性基因转录而启动凋亡级联反应；通过细胞周期停滞诱导凋亡，通过抑制细胞因子转录而启动凋亡，或抑制生长/生存基因。

　　因而，激素可通过凋亡途径发挥化学预防作用。布地奈德处理掉的肺癌与对照组相比，Bim、Blk及ALG-2表达上调，表明激活了Bcl-2调节的凋亡机制。通过Bim/Blk和推测的Caspase 8/9途径诱导凋亡是布地奈德化学预防作用的可能机制。

　　二、激素对肺癌的化学预防作用

　　1. 激素在肺癌动物模型中的化学预防作用：A/J鼠是研究肺腺瘤和肺腺癌的理想动物模型，肺腺瘤和肺腺癌在A/J鼠和人类的组织学类型相似，而且基因改变也类似。Pereira等对鼠肺癌模型饲养时饮食中分别添加布地奈德0.6、1.2和2.4mg/kg共16周，发现肿瘤发生数量呈剂量依赖性下降，分别下降了25%、58%和82%。

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　　在4、10和16周分别给予2.4mg/kg的布地奈德，20周时可观察到肿瘤发生数量分别下降了82%、66%和30%。在4～20周和20～35周分别给予2.4mg/kg的布地奈德，在35周时可观察到肿瘤体积缩小，腺瘤向腺癌的演变延迟，但肿瘤的数量没有统计学意义的下降，提示布地奈德减缓了肿瘤发生，减慢其生长速度，并阻止向腺癌的演变。布地奈德应用时间越长，越能很大程度延迟肿瘤的发生。

　　Yao等通过对肺癌模型生物学测定，发现苯并芘处理的鼠应用布地奈德后，可以抑制70%的肿瘤发生（3.5/鼠比11.6/鼠），降低94%的肿瘤负荷（1.5mm3/鼠比24.15mm3/鼠）。Wattenberg等对鼠肺癌模型应用10μg/kg和25μg/kg两种剂量的布地奈德吸入，发现低剂量降低34%的肺肿瘤发生，高剂量降低60%的肿瘤发生。吸入倍氯米松也有类似的效果。

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　　2. 激素对人肺癌的化学预防作用：Lam等一项Ⅱb期临床研究贯彻了吸入激素（ICS）对支气管增生异常的吸烟人群的肺癌化学预防作用。共有112例至少一处以上支气管增生异常>1.2mm的吸烟者入选，随机分为安慰剂组和布地奈德组（800μg，2次/d，共6个月）。

　　结果发现在支气管增生异常的消退或进展方面两组间差别无统计学意义，但布地奈德组p53和抗凋亡蛋白Bcl-2表达有显著下降。2007年Parimon等报道了ICS对COPD病人肺癌发生的影响。该队列研究为期平均3.8年，较长随访时间4.6年，共纳入10474例COPD病人。

　　发现与未应用ICS的COPD病人相比，在校正了年龄、基础疾病、吸烟史、支气管舒张剂、吸烟量和其他恶性肿瘤史等混杂因素后，应用ICS的COPD病人其肺癌发生率呈剂量依赖性下降，ICS剂量（将所吸入的曲安西龙、氟替卡松、氟尼缩松和倍氯米松等转换为相应的曲安西龙剂量）<1200μg/d时，校正危险度为1.3，95% CI 0.67～1.90.ICS剂量≥1200μg/d时，校正危险度为0.39，95% CI 0.16～0.96。结论认为ICS可能具有对COPD病人肺癌发生有化学预防作用，较高剂量的ICS可降低肺癌的发生率。需要指出的是，该研究仅纳入3%的女性，尚不能确定结论是否适用于女性COPD病人。

　　3. 激素在不同肺癌组织类型中的化学预防作用：有研究发现肺鳞癌和肺腺癌之间有不同的分子改变，ICS对鳞癌动物模型化学预防作用较腺癌模型弱。可能是由于肺鳞癌的分子异常远高于腺癌，肺鳞癌的发生过程中有比腺癌更多的基因改变，故鳞癌的发生过程较难逆转。

　　Lam等Ⅱb期临床研究的结果没有观察到ICS在支气管增生异常消退或进展方面与对照组相比有统计学意义上的差异，这与肺癌动物模型所观察到的结果有一定的差别。其原因可能是肺癌的动物模型主要是腺癌，而该研究得到的支气管活检标本多为鳞癌的癌前病变。目前尚缺乏激素对其他肺癌组织学类型化学预防作用的资料，ICS在各种肺癌组织学类型中的化学预防作用有待研究进一步阐明。

　　4. 激素在肺癌发生不同阶段的化学预防作用：目前通常认为致癌作用过程包括起始阶段，即组织暴露于致癌物，启动一个或多个具有遗传毒性事件，使组织易于发生增进/演变阶段的一系列时间，包括从过度增生到形成组织学上良性腺瘤，随后经历增生异常而发展到腺瘤。

　　致癌作用起始后的阶段，即从过度增生到癌变，是化学预防药物的靶点。有一些药物可以在肿瘤发生的全过程发挥作用，而有一些药物仅作用于特定阶段，如预防或减缓过度增生、由过度增生向腺瘤的进展或由腺瘤向腺癌的演变等。总的来说，化学预防药物可能选择性地作用于一个或多个特定的肿瘤形成阶段。

　　Estensen等研究布地奈德气雾剂对肺癌形成全过程的影响，结果发现布地奈德减缓鼠动物模型过度增生的发生，但一旦出现过度增生，布地奈德处理组与对照组相比具有同样发展速度，表明当在过度增生发生之前应用布地奈德仅减缓进展。在致癌物作用3周时吸入布地奈德可降低过度增生和腺瘤发生。

　　在致癌物作用12周时应用布地奈德可降低腺瘤向腺癌的演变。对后两个阶段，由于研究周期短（16周），不能区别究竟是抑制或是减缓演变。而在致癌物作用12周时应用另一种化学预防药物——肌醇不能降低腺瘤向腺癌的演变。表明布地奈德对苯并芘诱导A/J鼠肺癌模型的各个阶段均具有化学预防作用，而肌醇在肺癌发生晚期阶段则无化学预防作用。

　　三、激素的吸入放射在肺癌化学预防中的优势

　　由于肺癌高危人群仍处在健康状态，对其化学预防重点要考虑药物疗效和长期应用的安全性。激素可能是潜在有效的化学预防药物之一，可是由于不良反应影响其应用。激素不良反应与给药途径和剂量有关。吸入方式可以直接到达肺部，肺组织中浓度高于浑身性应用的方式，吸入布地奈德已广泛应用的安全性已得到临床验证。动物试验已证实吸入布地奈德是少数几个对肺癌有化学预防作用的药物。

　　由于局部应用激素可以减少全身的吸收，而且ICS的长期安全性已在哮喘和COPD病人得到验证。此外，也有眼胶认为布地奈德吸入方式比口服方式能更有效地预防鼠动物模型肺癌的发生。因而，ICS可能是一种理想的应用于肺癌化学预防药物，吸入激素的方式在肺癌化学预防中具有独特的优势。

　　总而言之，应用糖皮质激素化学预防的方法，延缓肺癌高危病人的支气管增生异常病变，阻断癌前病变进展为癌，并阻止新生病变的产生，是一项很有前景的控制肺癌策略。但对高危人群的化学预防作用尚有待今后大规模、长周期的前瞻性研究来进一步证实。