2010 ASCO 肺癌研究概览
2010美国临床肿瘤学会年会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)没有受美国金融危机和高盛事件影响,于6个月4日至8日如期在美丽的世界5大湖之一密西根湖畔--芝加哥召开。与会者如云,同往年一样,发病率和死亡率均位居前位的肺癌受到参会者的关注。
非小细胞肺癌(NSCLC)分子靶向临床试验在肺癌的报告会上,大会很早安排发言的是NSCLC分子靶向的3项临床试验结果。
抗胰岛素样-1受体(IGF-1R)单分子人体Ig-G2抗体Figiftumumab的临床多中心开发性随机Ⅲ期临床试验 Jassem 教授率先报告了抗IGF-1R(胰岛素样-1受体)单分子人体Ig-G2抗体Figiftumumab的临床多中心开发性随机Ⅲ期临床试验。
研究已证实,IGF-1R通路对肿瘤细胞增殖、分化、转移和死亡起着重要作用。该分子另一特点是在鳞状细胞癌细胞膜上高表达,Figiftumumab与IGF-1R结合,抑制其通路被激活,从而抑制肿瘤细胞的生物活性。临床Ⅱ期试验显示Figiftumumab与化疗联合应用,具有较高的疗效。临床已知NSCLC中的鳞癌对现有的化疗药物敏感性及疗效很有限,以往的NSCLC分子靶点及相关的药物研究中,不管是血管内皮生长因子(VEGF)还是表皮生长因子受体(EGFR),除西妥西单抗与NSCLC病理类型无关外,其余均与腺癌有关。因而,把该项研究放在首位报道,足见该分子靶点对临床的重要性。
该研究入组的病人要求初治的非腺癌,化疗方案为卡铂和泰素两药联合(PC方案),试验组加Figitumumab 20 mg/kg(PCF方案)。每组预计需410例。结果,入组的鳞癌病人PCF、PC两组分别占86%、85%,PCF与PC组的3级以上毒副反应发生率相差5%以上。提示Figiftumumab有较高的毒付作用。
总生存期(OS)显示PCF组为8.5个月,PC组为10.3个月,[HR 1.23,95% CI:(1.0,1.5),P=0.05]。PCF组没有显示出优势。进一步分析两组在150天内常见的死亡原因,PCF组死亡率与PC组有显著差异的原因是感染(3.5%vs.0.6%)、心血管病(3% vs.1.2%)。
故研究者认为,Figitumumab潜在的益处可能被其毒付作用所抵消。进一步将病人血浆游离IGF-1R浓度进行分组发现,在IGF-1R浓度≥1 ng/ml时,PCF组的中位生存期是10.2个月,优于PC组的7.0个月。而且在大于此浓度时,两组的严重毒付作用相似。研究者认为,游离的IGF-1R浓度是否可以做为该靶向药物疗效或毒性的评价依据尚待更多的实验研究表明。
晚期肺癌应用Mapatumumab-TRAIL-R1激活抗体联合泰素卡铂化疗临床Ⅱ期研究 TRAIL-R1又称死亡受体,位于胞膜外,TRAIL-R1被激活后,其下游路径使细胞进入apoptosis(程序性死亡)程序,从而使细胞死亡。Mapatumumab是人抗TRAIL-R1的单克隆抗体,单药和与化疗联合的Ⅰ期、Ⅰb期和Ⅱ期临床试验显示病人对该抗体有较好的耐受性。在这次报告的临床试验中,入组的病人对病理类型无要求,随机分为对照组A(PC方案),试验组B(PC+Mapatumumab 10 mg/kg)和试验组C(PC+Mapatumumab 20 mg/kg),结果显示3组的毒副反应相似,A、B、C 3组中位生存期分别为10.5个月、13.6个月、11.1个月,A组与B组,A组与C组统计比较P值分别为0.3452,0.8536,提示B和C组病人并没因加入Mapatumumab或增加Mapatumumab剂量而提高生存期。
晚期化疗过NSCLC应用特罗凯+ARQ197和特罗凯+安慰剂对照的全球性临床Ⅱ期试验 已知c-MET激活通路与肿瘤的侵袭、增殖、转移及血管生长有相关性。其与肝转移因子有高亲和力。c-MET高倍增的NSCLC病人预后差,且对EGFR激酶抑制剂有抗药性。这次大会报道的ARQ197是一种有选择性的小分子络氨酸激酶抑制剂,其可和c-MET结合成稳定的复合体,从而抑制c-MET激活通路。
该研究随机入组的病人以往化疗1疗程以上,但未用过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,采用双盲法。结果特罗凯+ARQ197组有较好的耐受性,毒副反应与对照组相似。中位肿瘤无进展时间(PFS)ARQ197组16.1周,安慰剂组9.7周,差异有统计学意义(P<0.05).此外,对分组进行分析,EGFR野生型、KRAS突变阳性的病人,应用ARQ197可能获益,因而值得对ARQ197做进一步的研究。
总的来说,今年的ASCO年会,EGFR VEGF分子靶点已不再是明星,报道的3个靶点药物临床研究,仅1项为阳性结果(ARQ197-209)。目前,多家大公司的研究机构都正在研究上述3个分子靶点的药物,预计明年后将有更多的这方面报道,也许能找到毒副反应小、疗效高的靶向药,抑或还能发现的新的靶分子。 2 经食道或经气管内镜超声定位细针穿刺(EBUS-TBNA或EUS-FNA)技术对于EBUS-TBNA或EUS-FNA技术,目前已被全球众多医生掌握。
这一技术能否对N2/N3的诊断更有帮助、是否能减少病人无需要手术的概率抑或减少病人手术的并发病?大会安排Tournoy教授报道了其与团队在这方面的研究工作—比较非小细胞肺癌超声内镜纵隔分期后手术与直接手术纵隔分期的多中心前瞻性研究(ASTER研究),从事肺癌的临床工作者都知道,分期不同,预后不同,作者Rusch在2007年《JTO》上就发表了关于不同肺癌的临床N分期(clinical N staging,cN)的文章。cN不同,中位生存时间和5年生存率也不同,且之间的差异均有统计学意义。
此外,病人治疗方案也跟纵隔淋巴腺转移与否有关。因而,NSCLC病人在治疗前明确纵隔淋巴腺状态,有着重要意义。在ASTER研究中,研究者将无须要开胸手术定义为:
①病理证实为pN2/pT4/pM1;②小细胞肺癌;③剖胸探查术;④良性病变;
⑤手术后在30天内死亡。并发病定义为:
①持续性声音嘶哑>6个月;②纵隔炎;③大出血;④气胸;⑤转化为开胸术。
经临床检查有手术指征的病人随机分为2组:A组:直接手术并手术后进行病理分期;B组:超声内镜检查分期后再行手术,然后手术后再行病理分期。两组入组的病人:A组118例,B组123例。
手术前A组和B组的N2/N3诊断分别为35%和50%,P=0.02,敏感性分别为80%和94%,P=0.04,无须要开胸术分别占18%和8%,P=0.009,均有统计学差别。两组的并发病发生率相似,分别为6%和5%,P=0.78。
该研究结果提示,超声内镜穿刺,可提高纵隔诊断的正确率,减少无须要的手术,对减少并发病没有贡献。这一结果,能否改变目前临床诊断后(包括PET等非创伤性检查)直接手术的治疗策略尚需进一步的临床实践。除此以外,假如实行这一治疗策略的转化,前提是要求内镜超声穿刺标本的大小除用于诊断外,还能满足分子生物靶点的测定。
靶向药物是否可代替含铂类的手术后辅助化疗的研究Ⅰb~Ⅲa NSCLC完全切除手术后辅助含铂类化疗,可以提高病人5%的5年生存率,这已被临床工作者所熟习。因而这部分病人手术后要实施化疗。近年研发了分子靶向药物,临床试验在晚期病人中显示出一定的疗效,且毒付作用相对含铂类化疗药物小。那么靶向药物是否可代替含铂类的手术后辅助化疗。
在这次大会中,COSS教授报道了由加拿大国家癌症研究所(NCIC)、美国东部肿瘤协作组(ECOG)、美国肿瘤放射治疗协会(RTOG)和美国西南肿瘤组(SWOG)等癌症组织机构参与的这方面的研究:完全切除的非小细胞肺癌手术后辅助易瑞沙或安慰剂临床Ⅲ期前瞻性双盲实验。共有503人入组,易瑞沙组251例,安慰剂组252例。两组比例构成无差别。
结果两组OS、PFS均无差别,P值分别为0.136和0.152;在这2组病人中,K-ras突变及EGFR扩增或突变状态均对预后和生存期无指导作用。提示Ⅰb~Ⅲa NSCLC完全切除手术后以铂类为基本的化疗,仍然是目前优选的方案。EGFR的TKI药物还是被 用于晚期复发的二、三线用药。
4 EP方案依旧是初治小细胞肺癌(SCLC)病人优选的化疗方案在这次大会中,没有令与会者眼睛一亮的有创造性的临床报告。
由于SCLC基因的复杂性和广泛性,分子靶向治疗还在探索中。对于复发性或难治性(对化疗药无反应,或治疗后60天内复发)的病人,大会报告了一项新药picoplatium的多中心Ⅲ临床期研究。
picoplatium是带有甲基的铂类药,与传统的铂类药作用位点不相同,其作用机理是甲基环空位组与DNA上的硫醇基相互作用,因而该药与其他铂类药具有交叉耐药性。临床前及临床Ⅰ~Ⅱ期试验均证实对传统铂类耐药的肿瘤细胞,picoplatium仍具有抗肿瘤活性。在这次报告中的Ⅲ期临床研究中,实验组为picoplatium+较好的支持治疗(BSC),对照组为BSC。
主要观察点为OS。研究共入组400例病人。结果显示,picoplatium 3/4级毒副反应有:血小板降低(44%)、粒细胞缺乏(18%)、贫血(29%)。
2例出现粒细胞缺乏性发热(<1%),但无1例因血小板降低而出血。恶心呕吐症状较温和,无严重的神经和肾毒性。实验组中位生存时间20.6周,对照组为19.7周(P=0.09)。提示picoplatium没有带来生存获益。
这一结果与以往Ⅱ期临床试验的结果有所不同。进一步分析并与Ⅱ期临床试验进行比较,显示该Ⅲ期临床研究中,2组在研究后采用的治疗有非常大的不一致性。推测其影响了总生存期。总的来说,随后评论者认为picoplatium对难治性SCLC可能会带来治疗益处,以上是今年美国ASCO年会有关肺癌的新的研究结果以及从事肺癌广大工作者关心的问题所作研究结果报道。今年的ASCO会议,同往年一样,作为肿瘤研究和治疗的航标,还是当之无愧的。
本文章来源:中国医学前沿杂志(电子版)2010年第3期
作者:杨焕军 单位:复旦大学hth官网注册
非小细胞肺癌(NSCLC)分子靶向临床试验在肺癌的报告会上,大会很早安排发言的是NSCLC分子靶向的3项临床试验结果。
抗胰岛素样-1受体(IGF-1R)单分子人体Ig-G2抗体Figiftumumab的临床多中心开发性随机Ⅲ期临床试验 Jassem 教授率先报告了抗IGF-1R(胰岛素样-1受体)单分子人体Ig-G2抗体Figiftumumab的临床多中心开发性随机Ⅲ期临床试验。
研究已证实,IGF-1R通路对肿瘤细胞增殖、分化、转移和死亡起着重要作用。该分子另一特点是在鳞状细胞癌细胞膜上高表达,Figiftumumab与IGF-1R结合,抑制其通路被激活,从而抑制肿瘤细胞的生物活性。临床Ⅱ期试验显示Figiftumumab与化疗联合应用,具有较高的疗效。临床已知NSCLC中的鳞癌对现有的化疗药物敏感性及疗效很有限,以往的NSCLC分子靶点及相关的药物研究中,不管是血管内皮生长因子(VEGF)还是表皮生长因子受体(EGFR),除西妥西单抗与NSCLC病理类型无关外,其余均与腺癌有关。因而,把该项研究放在首位报道,足见该分子靶点对临床的重要性。
该研究入组的病人要求初治的非腺癌,化疗方案为卡铂和泰素两药联合(PC方案),试验组加Figitumumab 20 mg/kg(PCF方案)。每组预计需410例。结果,入组的鳞癌病人PCF、PC两组分别占86%、85%,PCF与PC组的3级以上毒副反应发生率相差5%以上。提示Figiftumumab有较高的毒付作用。
总生存期(OS)显示PCF组为8.5个月,PC组为10.3个月,[HR 1.23,95% CI:(1.0,1.5),P=0.05]。PCF组没有显示出优势。进一步分析两组在150天内常见的死亡原因,PCF组死亡率与PC组有显著差异的原因是感染(3.5%vs.0.6%)、心血管病(3% vs.1.2%)。
故研究者认为,Figitumumab潜在的益处可能被其毒付作用所抵消。进一步将病人血浆游离IGF-1R浓度进行分组发现,在IGF-1R浓度≥1 ng/ml时,PCF组的中位生存期是10.2个月,优于PC组的7.0个月。而且在大于此浓度时,两组的严重毒付作用相似。研究者认为,游离的IGF-1R浓度是否可以做为该靶向药物疗效或毒性的评价依据尚待更多的实验研究表明。
晚期肺癌应用Mapatumumab-TRAIL-R1激活抗体联合泰素卡铂化疗临床Ⅱ期研究 TRAIL-R1又称死亡受体,位于胞膜外,TRAIL-R1被激活后,其下游路径使细胞进入apoptosis(程序性死亡)程序,从而使细胞死亡。Mapatumumab是人抗TRAIL-R1的单克隆抗体,单药和与化疗联合的Ⅰ期、Ⅰb期和Ⅱ期临床试验显示病人对该抗体有较好的耐受性。在这次报告的临床试验中,入组的病人对病理类型无要求,随机分为对照组A(PC方案),试验组B(PC+Mapatumumab 10 mg/kg)和试验组C(PC+Mapatumumab 20 mg/kg),结果显示3组的毒副反应相似,A、B、C 3组中位生存期分别为10.5个月、13.6个月、11.1个月,A组与B组,A组与C组统计比较P值分别为0.3452,0.8536,提示B和C组病人并没因加入Mapatumumab或增加Mapatumumab剂量而提高生存期。
晚期化疗过NSCLC应用特罗凯+ARQ197和特罗凯+安慰剂对照的全球性临床Ⅱ期试验 已知c-MET激活通路与肿瘤的侵袭、增殖、转移及血管生长有相关性。其与肝转移因子有高亲和力。c-MET高倍增的NSCLC病人预后差,且对EGFR激酶抑制剂有抗药性。这次大会报道的ARQ197是一种有选择性的小分子络氨酸激酶抑制剂,其可和c-MET结合成稳定的复合体,从而抑制c-MET激活通路。
该研究随机入组的病人以往化疗1疗程以上,但未用过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,采用双盲法。结果特罗凯+ARQ197组有较好的耐受性,毒副反应与对照组相似。中位肿瘤无进展时间(PFS)ARQ197组16.1周,安慰剂组9.7周,差异有统计学意义(P<0.05).此外,对分组进行分析,EGFR野生型、KRAS突变阳性的病人,应用ARQ197可能获益,因而值得对ARQ197做进一步的研究。
总的来说,今年的ASCO年会,EGFR VEGF分子靶点已不再是明星,报道的3个靶点药物临床研究,仅1项为阳性结果(ARQ197-209)。目前,多家大公司的研究机构都正在研究上述3个分子靶点的药物,预计明年后将有更多的这方面报道,也许能找到毒副反应小、疗效高的靶向药,抑或还能发现的新的靶分子。 2 经食道或经气管内镜超声定位细针穿刺(EBUS-TBNA或EUS-FNA)技术对于EBUS-TBNA或EUS-FNA技术,目前已被全球众多医生掌握。
这一技术能否对N2/N3的诊断更有帮助、是否能减少病人无需要手术的概率抑或减少病人手术的并发病?大会安排Tournoy教授报道了其与团队在这方面的研究工作—比较非小细胞肺癌超声内镜纵隔分期后手术与直接手术纵隔分期的多中心前瞻性研究(ASTER研究),从事肺癌的临床工作者都知道,分期不同,预后不同,作者Rusch在2007年《JTO》上就发表了关于不同肺癌的临床N分期(clinical N staging,cN)的文章。cN不同,中位生存时间和5年生存率也不同,且之间的差异均有统计学意义。
此外,病人治疗方案也跟纵隔淋巴腺转移与否有关。因而,NSCLC病人在治疗前明确纵隔淋巴腺状态,有着重要意义。在ASTER研究中,研究者将无须要开胸手术定义为:
①病理证实为pN2/pT4/pM1;②小细胞肺癌;③剖胸探查术;④良性病变;
⑤手术后在30天内死亡。并发病定义为:
①持续性声音嘶哑>6个月;②纵隔炎;③大出血;④气胸;⑤转化为开胸术。
经临床检查有手术指征的病人随机分为2组:A组:直接手术并手术后进行病理分期;B组:超声内镜检查分期后再行手术,然后手术后再行病理分期。两组入组的病人:A组118例,B组123例。
手术前A组和B组的N2/N3诊断分别为35%和50%,P=0.02,敏感性分别为80%和94%,P=0.04,无须要开胸术分别占18%和8%,P=0.009,均有统计学差别。两组的并发病发生率相似,分别为6%和5%,P=0.78。
该研究结果提示,超声内镜穿刺,可提高纵隔诊断的正确率,减少无须要的手术,对减少并发病没有贡献。这一结果,能否改变目前临床诊断后(包括PET等非创伤性检查)直接手术的治疗策略尚需进一步的临床实践。除此以外,假如实行这一治疗策略的转化,前提是要求内镜超声穿刺标本的大小除用于诊断外,还能满足分子生物靶点的测定。
靶向药物是否可代替含铂类的手术后辅助化疗的研究Ⅰb~Ⅲa NSCLC完全切除手术后辅助含铂类化疗,可以提高病人5%的5年生存率,这已被临床工作者所熟习。因而这部分病人手术后要实施化疗。近年研发了分子靶向药物,临床试验在晚期病人中显示出一定的疗效,且毒付作用相对含铂类化疗药物小。那么靶向药物是否可代替含铂类的手术后辅助化疗。
在这次大会中,COSS教授报道了由加拿大国家癌症研究所(NCIC)、美国东部肿瘤协作组(ECOG)、美国肿瘤放射治疗协会(RTOG)和美国西南肿瘤组(SWOG)等癌症组织机构参与的这方面的研究:完全切除的非小细胞肺癌手术后辅助易瑞沙或安慰剂临床Ⅲ期前瞻性双盲实验。共有503人入组,易瑞沙组251例,安慰剂组252例。两组比例构成无差别。
结果两组OS、PFS均无差别,P值分别为0.136和0.152;在这2组病人中,K-ras突变及EGFR扩增或突变状态均对预后和生存期无指导作用。提示Ⅰb~Ⅲa NSCLC完全切除手术后以铂类为基本的化疗,仍然是目前优选的方案。EGFR的TKI药物还是被 用于晚期复发的二、三线用药。
4 EP方案依旧是初治小细胞肺癌(SCLC)病人优选的化疗方案在这次大会中,没有令与会者眼睛一亮的有创造性的临床报告。
由于SCLC基因的复杂性和广泛性,分子靶向治疗还在探索中。对于复发性或难治性(对化疗药无反应,或治疗后60天内复发)的病人,大会报告了一项新药picoplatium的多中心Ⅲ临床期研究。
picoplatium是带有甲基的铂类药,与传统的铂类药作用位点不相同,其作用机理是甲基环空位组与DNA上的硫醇基相互作用,因而该药与其他铂类药具有交叉耐药性。临床前及临床Ⅰ~Ⅱ期试验均证实对传统铂类耐药的肿瘤细胞,picoplatium仍具有抗肿瘤活性。在这次报告中的Ⅲ期临床研究中,实验组为picoplatium+较好的支持治疗(BSC),对照组为BSC。
主要观察点为OS。研究共入组400例病人。结果显示,picoplatium 3/4级毒副反应有:血小板降低(44%)、粒细胞缺乏(18%)、贫血(29%)。
2例出现粒细胞缺乏性发热(<1%),但无1例因血小板降低而出血。恶心呕吐症状较温和,无严重的神经和肾毒性。实验组中位生存时间20.6周,对照组为19.7周(P=0.09)。提示picoplatium没有带来生存获益。
这一结果与以往Ⅱ期临床试验的结果有所不同。进一步分析并与Ⅱ期临床试验进行比较,显示该Ⅲ期临床研究中,2组在研究后采用的治疗有非常大的不一致性。推测其影响了总生存期。总的来说,随后评论者认为picoplatium对难治性SCLC可能会带来治疗益处,以上是今年美国ASCO年会有关肺癌的新的研究结果以及从事肺癌广大工作者关心的问题所作研究结果报道。今年的ASCO会议,同往年一样,作为肿瘤研究和治疗的航标,还是当之无愧的。
本文章来源:中国医学前沿杂志(电子版)2010年第3期
作者:杨焕军 单位:复旦大学hth官网注册
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