国际非小细胞肺癌治疗进展

　　2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会再次探讨非小细胞肺癌的治疗。肺癌的多学科治疗——化疗、放疗、外科、靶向和生物等治疗相结合的综合治疗及针对特定靶点的个体化治疗正符合本次会议的主题。

　　前列治疗：

　　EGFR突变阳性的NSCLC患者对厄洛替尼、吉非替尼等靶向治疗敏感。在多项随机对照研究中显示了EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（EGFR-TKIs）在肺癌前列治疗中的优势。阿法替尼与现有的靶向治疗的不同之处在于其能够不可逆性地抑制ErbB家族受体，其选择性抑制靶点包括：EGFR、HER2、HER3和HER4，并具有阻滞因T790M突变导致的EGFR-TKIs获得性耐药。LUX-Lung 2已证实19位点的缺失及L858R突变是EGFR的有义突变。本届ASCO就LUX-Lung3部分结果进行报道。

　　LUX-Lung 3：阿法替尼对比培美曲塞联合顺铂前列治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究

　　LUX-Lung 3作为一项大规模、随机、开放标记的III期注册临床研究，旨在将阿法替尼较两种化疗药物——培美曲塞联合顺铂作为前列治疗治疗伴有EGFR突变的IIIb期或IV期NSCLC患者的疗效进行比较。该研究在全球范围内入组345名EGFR突变阳性的NSCLC患者。其中阿法替尼组230例（40mg/d），培美曲塞联合顺铂（顺铂75mg/m2，培美曲塞500mg/m2，d1，q21d）组115例。主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示阿法替尼组患者较培美曲塞联合顺铂组的PFS显著延长（11.1个月 vs 6.9个月，HR=0.58，P=0.0004）。且值得重视的是，在伴有EGFR突变类型（19位点缺失和L858R突变占所有EGFR突变的90%）的患者中，接受阿法替尼治疗后中位无进展生存期超过了一年（13.6个月），而对照组患者则仅为 6.9个月（P<0.0001）。

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　　在阿法替尼治疗组中较常见的药物相关性不良事件是腹泻（95.2%）、皮疹（89.1%）、口腔炎/黏膜炎（72.1%）、甲沟炎（56.8%）和皮肤干燥（29.3%）。化疗组（培美曲塞/顺铂）中较常见药物相关性不良事件前三位依次是恶心（65.8%）、食欲下降（53.2%）和乏力（46.8%）。在研究中，与治疗相关的不良事件的停药率较低（阿法替尼组为8%，化疗组为12%）。另外，阿法替尼治疗可显著改善患者的生活质量，延缓患者呼吸困难、咳嗽及胸痛等症状恶化时间。

　　该项首先将EGFR TKI与培美曲塞/顺铂进行比较，取得了阳性结果；再次证实在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌前列应优选EGFR TKI。同样，我们也应注意到阿法替尼非血液性毒性，尤其是皮疹、腹泻与甲沟炎相当明显，大约半数患者需要减量。

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　　二线治疗：

　　2012年，一组振奋人心的研究数据在芝加哥召开的美国临床肿瘤协会年会中发布。该数据来源于一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂、随机对照的临床研究，其对selumetinib联合多西他赛与安慰剂联合多西他赛治疗KRAS突变阳性的非小细胞肺癌二线治疗疗效进行了对比。Selumetinib是一种效果很强的MEK1/2抑制剂，Ⅱ期临床试验显示了其对KRAS基因突变晚期NSCLC患者的较佳疗效，有一定的希望和前景，值得进一步研究。Selumetinib在Ⅲ期RCT中取得成功，则有望实现KRAS突变NSCLC患者的个体化治疗。另一项研究则是一项阴性结果，西妥昔单抗在NSCLC二线治疗中的作用欠佳，提示西妥昔单抗在NSCLC治疗中作用有待进一步探讨。

　　Selumetinib联合多西他赛二线治疗KRAS突变阳性的NSCLC临床有效

　　KRAS突变是高加索人群非小细胞肺癌中较常见的致癌突变，在美国，几乎20%的患者存在KRAS基因突变。KRAS突变阳性患者不仅对化疗反应性降低，且对EGFR相关靶向治疗无效，目前尚无针对KRAS基因突变的确切有效靶向药物。Selumetinib为选择性针对KRAS信号传导通路下游MEK1/2靶点的药物。2009年4月至2010年6月该研究共对12个国家87例接受二线治疗、存在KRAS基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者进行随机化。其中试验组44例接受多西他赛（75mg/m2 ，d1，q21d），并口服selumetinib（75mg bid），而对照组43例接受多西他赛（75mg/m2 ，d1，q21d）联合安慰剂治疗。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、整体反应率（ORR）、反应持续时间、肿瘤大小变化、6月内无进展生存期、药物的安全性及耐受性。结果显示selumetinib联合多西他赛组的总生存期较安慰剂组显著延长(9.4 个月 vs 5.2 个月，56个事件，HR=0.80，P=0.02069，中位随访期219天)。所有的次要研究终点，包括中位无进展生存期(selumetinib 联合应用多西他赛组5.3个月, 单用多西他赛组2.1个月，71个事件，HR=0.58，P=0.0138)和反应率(selumetinib联合应用多西他赛组37.2%, 单用多西他赛组0%，P<0.0001)等，selumetinib联合应用多西他赛组优于单用多西他赛组。对主要的安全性数据（不良事件AEs）统计后发现，selumetinib联合应用多西他赛组与单用多西他赛组发生3至4度中性粒细胞减少症分别为67.4% vs 54.8%，粒缺性发热的发生率分别为 18.2% vs 0%。Selumetinib 联合应用多西他赛组常见非血液系统不良反应包括腹泻（72.7%）、恶心（43.2%）、呕吐（43.2%）和周围性水肿（40.9%）等。

　　本次研究首先验证了MEK抑制剂selumetinib联合多烯他赛二线治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌有效，尤其是缓解率高达37%，无进展生存期达到5.2个月，明显优于历史对照。值得进一步探讨与临床医务人员的关注。期待着III期临床研究来加以验实。

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　　SELECT：联合使用西妥昔单抗对复发或进展期NSCLC二线治疗无效

　　SELECT作为一个前瞻性、开放式、随即对照III期临床研究发现，针对复发性或进展期的NSCLC患者，二线治疗时在培美曲塞基础上联合应用西妥昔单抗并无获益。通过测量EGFR水平分析，同样显示，化疗过程中加入西妥昔单抗无获益。

　　在化疗药物耐药或难治性非小细胞肺癌的患者，在多西他赛+铂类为基础的化疗联合使用西妥昔单抗已证实可让患者获益，但目前研究发现二线治疗中联合使用西妥昔单抗并没有延长NSCLC患者PFS或OS。研究者共纳入了605名患者，这些患者为经过以铂治疗为基础的前列化疗的复发性或进展期NSCLC，其中培美曲塞单药治疗组304人（500mg/ m2，d1，q21d），培美曲塞联合西妥昔单抗组301人（培美曲塞 500mg/ m2，西妥昔单抗 400mg/ m2，，d1，q21）。治疗较长时间为6个周期。研究的主要终点为PFS，由独立的观察委员会评估。次要终点包括OS，ORR，DCR，症状控制率，TTP，反应的持续时间和安全性。对无进展生存期的评估无统计学差异：加用西妥昔单抗为2.89个月，单独使用培美曲塞为2.76个月（P=0.7560）。总生存期在联合使用西妥昔单抗及单药使用培美曲塞组中中位数分别为7.79个月和6.93个月（P=0.8636）。加用西妥昔单抗与单用培美曲塞相比有较高的反应率(6.6% vs 4.3%)和疾病控制率(52.2% vs 48%)，但是二者之间没有统计学差异。分析EGFR突变阳性的患者数据提示：联合使用西妥昔单抗的患者中，无进展生存期的中位数为3.02个月，而单独使用培美曲塞的无进展生存期的中位数为2.99个月（P=0.8644）。EGRF突变阴性的患者中，联合使用西妥昔单抗患者的无进展生存期的中位数为1.48个月，单独使用培美曲塞的无进展生存期的中位数为2.99个月，两者没有统计学差异（P=0.6600）。联合使用西妥昔单抗有较高副反应发生率高，整体副反应的发生率联合西妥昔单抗组为13.3%，而单用培美曲塞组仅为7.2%。同时，西妥昔单抗联合培美曲塞治疗组因疾病进展中断治疗的发生率也较单用培美曲塞组高（70.1% vs 58.6%）。

　　有关西妥昔单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究不少，但取得令人满意结果的不多。这一研究再一次告诉我们，靶向药物需要寻找到存在靶点的群体，非选择性应用不是一个好的策略。这个研究强力提示即使在二线治疗，西妥昔单抗联合化疗无地位。

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　　维持治疗： NSCLC患者接受标准的前列化疗后，维持治疗对病情稳定的患者能带来进一步的临床获益。针对不同受益群体，优化维持治疗的方案和疗程，完善个体化治疗是 NSCLC维持治疗的进一步发展方向。近年多项 NSCLC维持治疗的相关临床研究进一步奠定了维持治疗在肺癌治疗中的地位。本届ASCO?PARAMOUNT研究公布了较终数据。

　　PARAMOUNT研究：较早的一个证实培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌NSCLC有效的Ⅲ期临床研究

　　培美曲塞对晚期非鳞癌的NSCLC有效，可用于联合顺铂的前列化疗及前列化疗后的换药维持治疗。PARAMOUNT研究是较早的一个证实培美曲塞用于NSCLC维持治疗有效的Ⅲ期临床研究。

　　研究者对培美曲塞联合顺铂诱导治疗后，培美曲塞联合优等支持治疗（BSC）与安慰剂联合BSC的维持治疗进行了对比分析。研究共纳入939例非鳞癌NSCLC患者，给予培美曲塞联合顺铂（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2，d1，q21d）诱导治疗4个周期，获得疾病控制率的539例患者随机分组（2：1），分别给予培美曲塞（500 mg/m2 ，d1，q21d）+BSC治疗，或安慰剂（d1，q21d）+BSC治疗。主要研究终点证实培美曲塞维持治疗较安慰剂组降低了疾病进展风险。PARAMOUNT研究达到了主要研究终点。Paramount研究者在2011年ASCO报道数据并不能提供对OS的评估。本次ASCO发表在多个国家所进行的PARAMOUNT试验的较终结果显示在非鳞癌非小细胞肺癌的患者中，接受培美曲塞维持治疗的患者的中位生存期为13.9月，而安慰剂组的中位生存期为11.0月(HR=0.78，P=0.0195)，即培美曲塞组的中位生存时间改善为2.9月——死亡危险降低22%(95% CI 0.64--0.96)。培美曲塞维持治疗组的1年和2年生存率分别为58%和32%；而安慰剂组分别为45%和21%。培美曲塞维持治疗组较安慰剂组有显著差异（P<0.5）的3至4度不良反应是疲劳(4.7% vs 1.1%)，贫血(6.4% vs 0.6%)和中性粒细胞减少症(5.8% vs 0%)。

　　PARAMOUNT研究表明培美曲塞维持治疗可延长晚期NSCLC患者 PFS和OS，指出接受培美曲塞联合顺铂诱导治疗的晚期非鳞癌的NSCLC患者，培美曲塞维持治疗是有效的治疗方法，且其耐受性及安全性均良好。

　　维持治疗是近年来研究的热点，采用二线有效药物进行换药维持均取得了无进展生存期与总体生存的改善，包括培美曲塞、特罗凯等。原药维持研究涉及到吉西他淀、紫杉醇等，我们观察到无进展生存期的改善，但总体与安慰组相比，并无多大的差异。为此，原药维持临床实践中多不主张进行。与换药维持相比，原药维持保留了所有二线治疗的选择，可以很大限度地发挥前列药物的疗效。培美曲塞联合铂前列治疗非鳞非小细胞肺癌疗效明显优于其它标准前列方案，且安全性更佳；国内外均存在一种趋势将培美曲塞用于前列治疗非鳞非小细胞肺癌。因此，PARAMOUNT研究取得主要研究终点与总体生存的改善，将会改变我们将来前列治疗的策略，即培美曲塞联合顺铂4个周期达到非PD患者，采用培美曲塞单药维持成为非鳞非小细胞肺癌的治疗标准。

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　　Crizotinib对ROS1突变阳性进展期NSCLC具有抗肿瘤活性

　　ROS1的重排成为了一种特殊亚型的非小细胞肺癌。继成功发现肺癌突变基因KRAS（占25%）、EGFR（占10-15%）、ALK（占4%）后，再一次发现新的的肺癌基因突变ROS1。ROS1基因突变的癌症患者常见于年龄偏小，不吸烟，病理类型为腺癌的肺癌。由ROS1基因重新排列引起的癌症在非小细胞肺癌中占1%。ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表达及对ROS激酶抑制剂敏感性。Crizotinib作为C-MET、ALK及ROS的小分子酪氨酸激酶抑制剂可能成为进展期非小细胞肺癌有效治疗药物。该药物已经获准用于局部进展期和转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者的治疗。

　　在前期临床的研究中，crizotinib已显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性。本次研究通过荧光原位杂交法分析，筛选出ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者，给予crizotinib（250 mg bid）。共入组15例患者，12名患者目前仍在治疗中，对其中14名患者疗效评价，ORR 57.1%，疾病控制率 （DCR） 79%，治疗的中位时间为25.7周。除了轻微的视力障碍外（87%），较常见的不良反应是一过性的谷草转氨酶升高（27%），腹泻（27%），低磷血症（27%），外周性水肿（27%），谷丙转氨酶升高（20%），味觉异常（20%），恶心（20%），呕吐（20%），碱性磷酸酶升高（13%），中性粒细胞减少（13%）和窦性心动过缓（13%）。

　　继EML4-ALK之后，ROS1融合基因被证实为新的肺癌驱动基因，携带ROS1融合基因患者对ALK抑制剂crizotinib高度敏感，缓解率高达到57%，与该药治疗EML4-ALK融合基因患者疗效相似，提示crizotinib是ROS1阳性的进展期NSCLC患者标准治疗药。