TACE联合多美吉治疗肝细胞癌

　　肝细胞癌（HCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症第三大死因。目前全球每年新发病例超过62.6万例，且欧洲和美国的发病率在逐年攀升。 HCC起病隐袭，早期症状不典型且诊断困难，大多数患者在确诊时已达局部晚期或已经远处转移，现有约30%~40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等治疗性治疗。对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗可以控制疾病、延长生存。较近两年，新型分子靶向药物索拉非尼（多吉美）治疗晚期肝癌受到关注。索拉非尼通过抑制肿瘤细胞增生及肿瘤血管生成而有效地阻止病情恶化。该药已先后获得美国FDA、欧洲医药评价署（EMEA）及中国SFDA批准，成为治疗晚期HCC的标准用药。由于HCC的发病机制复杂，单一治疗疗效有限，因此联合治疗成为必然趋势。本文就索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的理论基础及临床应用前景进行探讨。

　　联合治疗HCC的必要性

　　TACE治疗HCC。HCC的发病机制十分复杂，其进展是一个多步骤的过程，其发生、发展和转移与多种基因的突变、信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关。这些遗传因素和后天因素可导致致癌基因的激活，抑制抑癌基因，引起自发的细胞增生。

　　TACE针对HCC的富血管性及主要通过肝动脉获取血供的特点，采用药物与碘油乳化制成栓塞剂，或用明胶海绵等其他栓塞制剂，阻塞肿瘤血供从而诱导肿瘤死亡。两项前瞻性随机研究和荟萃分析的结果证明，TACE治疗可将中期HCC患者16个月的自然生存时间显著延长至20个月，成为这部分患者的标准治疗手段。但患者的肝功能状况、肿瘤大小、血管浸润及转移情况均可影响TACE治疗的效果，并限制获益人群；介入治疗本身的栓塞不全和介入后侧支循环的建立也可影响治疗的愈合；TACE后肿瘤局部缺氧反馈性诱导的新生血管增生也是导致复发和转移的重要原因。多年来医学工作者们也一直致力于探索TACE与其他治疗联合的方法，以期提高HCC的远期疗效并改善预后。

　　索拉非尼治疗HCC。索拉非尼是一种小分子化合物，已在多种肿瘤模型中证实能抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成，并促使肿瘤细胞凋亡。其作用机制为抑制丝氨酸。

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　　苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf。以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3和血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）的受体酪氨酸激酶活性。Raf-1和血管内皮生长因子（VEGF）介导的细胞信号传导途径参与了HCC的分子生物学机制，这也是索拉非尼用于治疗该疾病的理论基础。索拉非尼能使晚期HCC患者的总生存期延长近3个月。鉴于该病在全世界发生率不断上升并且缺乏有效的治疗手段，这个发现具有重要的临床意义。

　　两大临床研究证实索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存时间。索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的欧美多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（SHARP研究）在2005-2006年间共入组602例患者。其结果在2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首先报道，随后在《新英格兰医学杂志》上正式发表。研究显示，索拉非尼可显著延长HCC患者的中位生存时间（OS）和至疾病进展时间（TTP）。其治疗组和安慰剂组的OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69，P<0.001），提示治疗组的死亡风险下降了31％；两组中位TTP分别为5.5个月和2.8个月（HR=0.58，P<0.001），治疗组的疾病进展风险下降了42％。索拉非尼成为第一个显示可以显著延长晚期HCC患者OS的系统性治疗药物。2008年4月，在第43届欧洲肝脏研究学会（EASL）上，盖尔（Galle）教授报告了该研究的亚组分析结果，结果显示,索拉非尼对于既往接受治疗性治疗或TACE治疗的HCC患者均具有生存益处。

　　旨在探讨索拉非尼对于亚太人群肝癌的安全性和疗效的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究几乎与SHARP研究同时在亚洲展开。该研究在2005-2007年间入组了226例晚期HCC患者。研究结果首先在2008年ASCO年会上揭晓，并随后在《柳叶刀肿瘤学》杂志（Lancet Oncology）上正式发表。与SHARP研究相似，该研究显示索拉非尼可显著改善亚太患者的OS和TTP，其中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68，P=0.014），中位TTP分别为2.8个月和1.4个月（HR=0.57，P<0.001）。

　　这两项大型研究均证实了索拉非尼在不同人群、不同地域的HCC患者中应用的安全性及有效性，为晚期肝癌治疗提供了一种新选择。

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　　TACE联合索拉非尼治疗HCC的理论基础

　　VEGF在HCC中表达升高。近年来对肿瘤血管新生的研究表明，血管新生在实体肿瘤的恶变、生长、转移等方面至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）是一种选择性促内皮细胞有丝分裂原，它能增加血管通透能力，促进内皮细胞增殖，对肿瘤的浸润和转移有重要影响。大量研究表明，肿瘤血管新生可作为判断肿瘤患者预后的一个独立指标，VEGF在HCC的发生发展过程中发挥重要作用，血清高水平VEGF是肝癌患者的不良预后因素。通过抑制VEGF途径抑制肝癌血管的生成可能阻断或延缓肝癌细胞的生长及转移，为肝癌治疗提供一种新途径。

　　TACE后血中VEGF水平显著升高。TACE治疗后的复发率和转移率较高是影响其远期疗效的重要因素。TACE后转移和复发可能与血管新生有关。与血管新生有关的因子包括b-FGF、uPA和VEGF等促血管生成因子。VEGF不仅与肿瘤血管的发生及增殖有关，而且直接参与肿瘤的浸润及转移。肿瘤供血动脉被栓塞后导致组织缺氧，反馈刺激缺氧诱导因子（HIF）及VEGF等表达上调，促进肿瘤血管生成。VEGF等因子诱生的新生血管基底膜极不完整，肿瘤细胞极易透过基底膜进入血循环而发生转移。在肝癌动物模型VX2兔中开展的一项研究表明，经导管动脉栓塞（TAE）后2小时血中HIF-1a表达即明显增高；并有研究表明，HIF-1a表达增高继发血中VEGF水平升高，表明组织缺氧可能引起血管新生及肿瘤进展。国内外多项研究显示，VEGF在TACE治疗后表达增加，且基线高水平的VEGF是TACE治疗效果不良的预后指标。临床应用肿瘤血管抑制剂联合栓塞化疗可更好地阻断肝癌血供，抑制肿瘤的复发和转移。

　　临床前研究证实TACE联合抗血管生成治疗可增强针对HCC的抗瘤效应。较近一项临床前研究表明，在肝细胞癌荷瘤小鼠体内通过腺病毒载体高表达血管生成抑制因子能够抑制动脉栓塞后的肿瘤血管新生，并且与单纯TAE相比可显著延长荷瘤小鼠的生存时间，为化疗栓塞联合抗血管生成抑制剂治疗HCC提供了理论依据。TACE后肝肿瘤缺血、坏死，刺激残存肝肿瘤细胞VEGF表达，后者促进了TACE术后肿瘤血供的重建。复旦大学附属中山医院应用VX2兔肝肿瘤模型进行了抗肿瘤血管生成治疗研究，从肝动脉内灌注血管生成抑制剂TNP-470，探讨其对兔VX2肝肿瘤生长和转移的抑制作用。结果显示，TNP-470治疗组肿瘤体积明显小于对照组，而且肝肿瘤肺转移率亦低于对照组（44%对接近满分）。

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　　TACE联合索拉非尼的临床研发前景

　　目前，日本正在开展一项TACE后联合索拉非尼或安慰剂的Ⅱ期临床研究。TACE治疗后肿瘤缩小或坏死≥25%的HCC患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，共入组504例患者，主要观察终点为TTP。

　　一项TACE联合索拉非尼的全球多中心、随机双盲对照的Ⅱ期临床研究（SPACE）也即将开展，该研究将采用阿霉素缓释微　　球用于TACE治疗，治疗后将患者随机分入索拉非尼或安慰剂组，预计入组300例HCC患者，中国有多个中心参加并将入组60例患者。

　　另一项即将在亚太地区开展的多中心TACE联合索拉非尼Ⅱ期非对照临床研究将入组300例HCC患者，中国将入组120例HCC患者。

　　中国研究者也正在实际临床工作中探索TACE联合索拉非尼治疗的可行性。这些临床研究和实际经验将有助于我们进一步了解TACE联合索拉非尼治疗HCC的疗效及安全性，为改善HCC的治疗预后提供新的希望。