发现MCL基因对肿瘤发展作用

来源：生物通时间：2012/04/23 16:43 阅读：579

　　美国新的研究发现并解析了一种关键基因：MCL基因在肿瘤发生发展过程中扮演的重要作用。

　　Mcl1（myeloid cell leukemia-1）基因是Bcl-2家族的一个成员，在凋亡调控中具有重要作用，之前的研究曾发现Mcl-1表达和调节异常与血液恶性肿瘤的发生和发展有关，因此对Mcl1的深入研究具有重要意义。

　　研究人员发现这一基因编码的蛋白有助于细胞存活，并且针对于此，他们还进行了抑制MCL1基因表达的化学基因组筛选，结果从中找到了一种天然化合物：雷公藤，并提出雷公藤的作用机制——这一化合物可能是一种经典的转录酶抑制剂，可以抑制所有基因的表达。

　　但如果使用一个转录酶抑制剂的剂量，大多数基因转录会以一个温和的速度减少，而MCL1的水平会急剧下降。

　　Golub教授表示，“MCL1基因作为癌症治疗靶标的效果虽然并不明显”，“但是目前已经确认MCL1是肿瘤细胞中需要被关闭的因子，然而我们也面临着另外两个问题：我们并u币指导肿瘤生长是否依赖于MCL1，以及还没有发现能用于药物研发的通路。而这篇论文则直击这两大挑战。”

　　研究人员鉴定了能降低MCL1基因表达的几种化学成分，并且揭示了MCL1和促进肿瘤生存基因（BCL-XL）之间的关系。除此之外，他们还分析了近3000个化合物，寻找那些能抑制MCL1表达的化合物。

　　在这项研究中，集合了Golub教授取得的多项成果，首先这一研究利用之前其参与发表的癌症细胞株百科全书（CCLE），以及RNAi筛选技术，以便更好地了解如何靶向作用于MCL1。

　　其次这项研究还采用了Golub教授与Eric Lander领导的团队共同构建的Connectivity Map（简称cmap），这是一个基因表达谱数据库，主要是利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关连的生物应用数据库。

　　这一数据库研究论文发表在Science杂志上（2006 Sep 29；313（5795）），积累了上千个药物分子，每一种药物分子都会以不同浓度处理不同的细胞株，以及不同时间点。基因表达谱数据区分成正向调控基因群与负向调控基因群进行分析，以运算基因图谱的相似程度为主，较后打出分数。利用这一方法，Golub教授筛选到了雷公藤。

　　这项研究指出了临床研发MCL1抑制剂的方法，目前使用的许多抗癌药物都具有关闭MCL1基因表达的作用，这一研究说明可以找到那些对这种药物反应很大的肿瘤类型，并且随着新型MCL1通用性药物的研发，患者群体可以聚焦于临床试验。