PET-CT之PET的发展历程

　　PET的发展，目前经历了近三十余年的时间。期间历经了数次重大的突破。本文主要从技术变革的角度，对这一历程作了简单回顾，并对未来PET技术可能的发展趋势作了预测。

　　PET是Positron Emission Tomography的缩写，汉语名称为正电子发射计算机断层仪。PET与CT结合在一起，及组成了目前医学影像中超高档的产品PET/CT。PET是利用放射性核素示踪剂，无创伤地进行显像以反映脏器的功能，血流和代谢变化。由于脏器的任何由疾病引起的解剖结构变化之前均会发生血流功能和代谢的变化，因而PET具有发现疾病早期的功能代谢改变的能力，为治疗赢取珍贵的时间。

　　从表面看，PET扫描仪的外形在这些年并没改变多少。但事实上PET所使用的技术和方法已经发生了革命性的变化。不少人对一些概念的提出、完善做出了重要的贡献，并努力使其具有实用性。PET的发展过程，就是不断提高空间分辨率、灵敏度、和PET系统的计数率特性的过程。除此以外，计算能力上的巨大进步（从模拟电路到复杂的数字电路的转换）也在现代PET系统中得到了广泛的应用，并且也对这些进展起到了增进作用。

　　第一次突破：从局部显像到浑身PET成像

　　在80年代，很多PET研究集中在脑或者心脏，PET的设计在轴向视野的覆盖面上也限于这些器官的范围，数据采集在一个床位即可完成。尽管现在回头看将检查床连续移动、床位之间互相重叠通过扫描仪应该是一个非常直观的想法，但当时提出和实施这个概念长期地改变了PET的应用范围。通过PET浑身显像，打开了系统性疾病，特别是原发和继发肿瘤诊断的大门。

　　浑身显像也因而直接促成初期PET浑身肿瘤扫描的发展和相关检查费用在美国可以报销。更为令人激动的是，专家预见未来PET浑身扫描的比重还会增加，其在检测一些基于分子、DNA/RNA或者免疫作用的治疗，以及感染性疾病、不稳定斑块及炎症疾病中会起到关键作用。

　　第二次突破：从二维PET到三维PET

　　在具有可以进行浑身显像的能力的初期，PET数据的采集方式为二维，使用的晶体主要是BGO（鍺酸铋，Bismuth Germanate，BGO）晶体。该晶体的特点是阻截511kev光子的能力强，可是其散射分数较高，晶体的时间分辨率也较差，为300ns之久。由于当时可供选择的晶体有限，使用BGO晶体的系统都在相邻的晶体环之间装有可以自动伸缩的铅挡板，以减少来自于周围晶体环的散射线。

　　系统在进行二维方式数据采集时，铅挡板伸出，系统只接受来自于同一个和相近数个环的湮没辐射（Annihilation）数据并形成有效符合线。二维系统的特点是灵敏度、散射分数、随机符合低。由于灵敏度很低，用二维数据采集方式进行浑身显像时，早期的系统需要近一小时左右的时间，病人不适度比较高，在进行浑身扫描时提供的临床PET图像不够令人满意。

　　临床实践证明二维数据采集方式较适合于局部显像，如心脏和脑组织的扫描。因而，核医学临床需要工业界提供扫描速度更快、散射和随机符合较低、图像质量更好的PET系统。这一需求强力推动了三维数据采集PET系统和新晶体的研发。

　　虽在九十年代早期，人们就已经强烈意识到人体PET成像非常大程度上一直受限于其二维采集方式的低灵敏度，但如何选择用于PET的晶体陷入一个两难窘境。当时可供选择的晶体包括NaI（Tl）和 BGO（鍺酸铋，Bismuth Germanate，BGO），前者传统上用于伽马相机。

　　两者都没有理想的特性。BGO有较高的阻止性能，对511kev光子提供好的探测效率，但其较慢的衰减时间和低光输出量引起其时间分辨率和能量分辨较差。基于BGO晶体的PET系统在三维模式时其图像质量非常明显受限于其过长的死时间、高随机符合和高散射。NaI（Tl） 晶体能量分辨率非常好（因而可以使用高能窗减少三维数据中的散射成份），并且成功应用到了数个纯三维系统中，但其时间分辨率依然相对较差，死时间长，其阻止性能也相对比BGO要差。因而，新晶体，特别是LSO「Cerium doped lutetium oxyorthosilicate（铈）硅酸镥」 及其相关的材料如LYSO「Cerium and yttrium doped lutetium oxyorthosilicate（钇、铈）硅酸镥」 ，就成了当时的一大突破。这些晶体密度高，更透明，更快，拥有杰出的时间分辨率和良好的能量分辨率，并且这些晶体的阻止性能比BGO只差点。

　　这些良好的晶体特点结合快速电路，显著提高了三维 PET扫描仪系统的性能。由于这些晶体要比BGO透明，因而新系统允许每个光电倍增管（PMT）解码定位更多的晶体探测单元，这样就部分地控制了在PET系统使用更多的晶体引起成本增加的不利趋势。

　　九十年代后期出现的三维PET系统去除了在早期二维PET中使用的铅栅，使得探测环之间也可以发生符合事件，这样就在没有增加晶体容量的前提下，使得灵敏度有了5~7倍的提高。 同时良好的能量分辨率和时间分辨率，使BGO三维系统的缺点被基于快速新晶体如LSO和GSO的PET系统非常好抑制。

　　在新一代的PET系统，脉冲可以叠加在更短的时间内，三维 PET高灵敏度带来的优势得到更好的体现。此外，有很多人在改良现有二维系统以引入三维数据采集能力及探索更好利用三维数据方面做出了贡献，例如现在的市场上基于BGO晶体的系统，也整合了三维数据采集能力，但系统较高的散射分数的和较宽随机符合时间窗对图像质量的进一步提升造成了非常大的障碍。从技术角度看，BGO晶体退出历史舞台是必然的。

　　但勿庸置疑，现有的基于新一代晶体的PET系统，即便是在三维模式下，其较终的临床图像依然不见得完全能实现其在分辨率方面的潜力（FWHH，一般为 4–6 mm）。因为灵敏度依然是一些LSO-PET系统的主要的限制因素。为了达到临床要求的信噪比，其重建后的分辨率只能设定在8~12mm范围内。因而，如何提高系统的灵敏度的挑战依然存在。

　　此外，源于三维采集方式的数据，包含了大量的系统几何信息、散射及随机符合，如何在算法中包含繁多的校正因素，是一个非常大的挑战。滤波反投影（Filtered backprojection）及基于该方法的三维重建算法，具有线性、运算速度快的特点，但在数据统计特性较差（源于原始数据量低和归一化、衰减校正、随机校正带来的影响）及不当采样过程中会产生显著的伪影。

　　这些算法同时过于简单地用完美的类-点探头（point like detectors）的概念模拟系统的几何特征，同时对于包含不同计数的投影数据（projection elements）都用同样的权重进行处理。由于以上原因，迭代型算法获得发展，以精确模拟系统的几何特性（geometry），并在运算过程中引入了对晶体内散射（Intercrystal scatter）、深度效应（depth of interaction effects，DOI，为PET系统对FOV边缘区域LOR误定位的效应）和响应线（Line Of Response，LOR，任意两个晶体探测单元之间的虚拟线，该线上任意位置发生的湮没辐射生成的两个511kev光子理论上都可以被该对晶体单元探测到）上灵敏度不均匀等因素的校正。这些方法同时可以引入衰减校正，并用统计优化（即便某个参数的方差较小为目的进行的迭代过程）的方法进行归一化。

        通过众多努力，研发成功的迭代型算法较滤波反投影方法提供的图像在信噪比和分辨率之间更好的平衡（tradeoff），而且在滤波反投影方法中常常出现的条状伪影（如18F-FDG显像中膀胱周围）得到了非常好消除。目前这些方法已经被广泛采用。

　　其很大缺陷是这种算法的运算量巨大，并且随着PET晶体数目的增加相应增加的运算量，似乎超过了计算机技术进展提供的运算能力。.好在这些算法的快速改良版目前已经研发成功并更具有实用价值。

　　下一页 第三次突破：从三维PET到“飞行时间”PET

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　　第三次突破：从三维PET到“飞行时间”PET

　　在过去这些年，有几个时刻业界几乎认为PET技术已经达到了顶峰-或许重要的发现已经全部完成了。但事实上PET技术或许又将经历一波巨大的突破性技术浪潮，而且极有可能在未来的几年显著影响PET的发展。

　　为了更好地理解本文的一些观点，首先简单介绍一下PET涉及的基本物理知识。当放射性的18-F源衰变时，产生一个正电子，并且和周围的原子和电子相作用，发生散射作用并迅速损失能量。 在一段极短的距离和时间内，正电子将与一个临近的电子发生“湮没辐射“（Annihilation），在此过程中两个粒子消失，生成两个背向的湮没辐射光子，能量都为511kev。

　　湮没辐射是爱因斯坦著名的质能方程E=mc^2的完美例子， 正电子和电子的质量（m）在该过程中转换为能量（E），转化系数为光速的平方。PET显示的正是正电子在体内湮没辐射的地点，但由于分子衰变的位置与湮没辐射发生的位置很小（该距离为正电子游程），因而，湮没地点的分布可以非常好地模拟发射正电子的分子的分布。

　　在传统PET技术，当两个511kev湮没辐射光子在预设的符合时间窗内被探测到时，系统会认为有一个“有效事件”发生。正电子湮没辐射发生的原始位置，在射线命中的两块晶体所连成的响应线上。但在响应线（LOR）上具体哪个位置，却只有通过图像重建才可以确定。由于没有任何其他信息提供，重建算法在进行起始重建时，被迫假定湮没位置在响应线的所有位置的概率是一样的，这样就相当于把很多正确的信息放在了错误的位置上，由此引起了大量的噪音。

　　在ToF PET中，两个湮没辐射的光子到达晶体的实际时间差可被测量并记录，距离响应线中心位置越远，两个光子到达晶体的时间差越大。利用该时间差，理论上可以确定湮没辐射的位置。但由于系统时间响应有一定的误差，因而所确定的淹没辐射的位置也不是一个精确的点，只能限定在以该点为中心的一定范围。但尽管如此仍可对重建参数进行约束，将湮没辐射位置初步确定在数厘米范围内，进而对该事件的重建信息（位置、浓度）就可以进行更合理的权重分配。

　　理论上，倘若ToF PET系统的时间分辨率可以达到20ps，而且晶体切割合理，那么正电子湮没辐射范围的定位精度可以达到3mm，这几乎是PET在临床条件下的极限分辨率。以现代高级临床PET 晶体横截面大小4mm*4mm为例，假使需要利用ToF效果来将湮没辐射位置限定在5mm范围内，那么两个光子到达双侧晶体的时间差的测量精度必需限定在30ps范围之内（假定光速是300，000km/s）。

　　这种情况下，PET将彻底去除图像重建的需要，采集数据后即可以直接显示，PET的计算机结构和工作流程有可能相应发生一些改变。目前ToF PET的系统时间分辨率还做不到30ps，但基于LSO和LYSO晶体的ToF PET系统目前已可以做到600皮秒时间分辨能力。稳定性也较好。

　　ToF PET系统很大的优势在于提高了系统的信噪比。较之于非ToF系统，其在信噪比如面的提升可以用以下公式得出：

　　公式1

　　其中D是被成像物体的直径，c是光速，Δt是系统的时间分辨率。

　　理论计算可以直观看出，假如用300ps时间分辨率的ToF PET对40cm直径的病人进行显像， 预计可以得到3倍的信噪比提升。在稍差一点的情况，用600ps的系统对30cm直径的病人进行显像，信噪比的提升依然可以达到1.8倍。

　　很多人或许还记得ToF PET是八十年代中期热烈讨论的概念，但当时经过仔细研究又较终在临床PET上放弃了。那么为何二十多年后ToF PET又有可行性了呢？差异就在于现在的ToF PET使用了新的晶体和超高速电路。在上个世纪九十年代，业界当时能获得的具有较好时间分辨率的晶体是BaF2（氟化钡）和CsF（氟化铯），基于这两种晶体的PET系统时间分辨率在550–750 ps 。但不幸的是，此类系统在时间分辨率方面得到的信噪比提升（公式1），远抵不上这些晶体的低探测效率（与BGO晶体相比较，相同放射性药物量，其计数、信噪比低）引起的信噪比损失。同时这些早期系统的稳定性也大不如意。

　　较近研究发现新一代晶体如LSO和LYSO 具有良好的时间分辨率，阻止光子的性能优异，探测效率优等，因而，ToF技术重新复活是技术发展的必然，验证了事物的发展是螺旋式上升的这一哲理。除此以外，一种基于LaBr3 的ToF系统也在研发中，该系统显示了更好的时间分辨信息，同时拥有杰出的能量分辨率，但在灵敏度方面LaBr3 相对于LSO和 LYSO.较低。

　　这些新晶体的出现，为人们重新开启了ToF技术的大门，并为PET图像质量的提升指出了一条可持续发展的道路，那便是不断缩小晶体、光电倍增管、电路及其他附属部分的时间损耗，提高整体的时间分辨能力，由此稳步提升PET的信噪比，提升临床图像的分辨率。

　　保守估计，ToF PET对信噪比的提升程度超过了引入三维 PET后的效果，将来在PET的临床实践中必然会与传统非ToF技术产生巨大的差别，将会使显像更快、注射剂量更低、信噪比或临床图像的分辨率更高。需要指出的是，ToF PET对图像质量的改良在肥胖病人要更显著（公式1中D更大）。

　　考虑到肥胖病人的图像质量是一个重要的问题、肥胖病人逐年增加的数量、以及肥胖引起的一些其他问题可能需要PET扫描，ToF PET或许是一个我们目前还远远没有认识到其潜力的重要技术进展。