研究发现缺氧会诱发脑膜瘤

    脑胶质瘤是神经系统原发肿瘤中的较常见类型，随着现代医学发展及综合治疗技术的进步，脑胶质瘤的诊断与治疗有了非常大提高，但其疗效预后并没明显改善，因而，积极探索胶质瘤发生发展的分子机制并在肿瘤防治上寻找新的突破仍然是当前医学研究的热点。异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1， IDH1）是三羧酸循环关键酶之一，其编码基因突变在胶质瘤中发生频率非常高，具有胶质瘤特异性。IDH1基因突变可激 缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α， HIF-1α）信号通路，可能是脑胶质瘤发生发展的重要原因。Science杂志上发表文章Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α。

    患有脑肿瘤的人类常发现其异柠檬酸盐脱氢酶1基因（IDH1）发生杂合突变，可是杂合突变带来的肿瘤发生机制却一直不被人所知。本研究发现肿瘤衍生的IDH1突变会破坏酶的亲和力，引起酶与底物结合能力降低，并且突变的IDH1还能与野生型IDH1竞争底物，突变的IDH1与底物结合形成二聚体，进一阻断IDH1的活性。在细胞培养过程中，强制表达突变的IDH1会减少酶产物α-Ketoglutarate（α-KG）的形成，增加低氧诱导因子亚基HIF-1α的表达，HIF-1α是一种转录因子具有增进低氧环境下肿瘤生长的作用，HIF-1α的稳定性由α-KG来调节。HIF-1α的表达水平由α-KG的诱导，并发生可逆性的调节。研究发现神经胶质瘤的病人中IDH1发生突变的人比没有发生突变的人多。因而IDH1具有肿瘤抑制子的作用，一旦IDH1发生突变失活则引起HIF-1通路发生改变增进肿瘤发生。

    近些年还发现，采用直接测序法检测了脑星形细胞胶质瘤病人原发及原位复发肿瘤样本中IDH1的突变分布，发现原发胶质瘤中IDH1基因突变发生率为54.2%，复发胶质瘤中突变分布与原发肿瘤一致。同时检测原复发肿瘤样本中干细胞相关基因OCT4、CD133 mRNA、蛋白及阳性细胞的表达水平，并根据IDH1突变分布和病理级别进行配对分析，结果显示：IDH1突变在原发胶质瘤中可增进干细胞相关基因表达上调；而复发胶质瘤中干细胞相关基因表达上调与IDH1突变似无明显相关。进一步对OCT4、CD133、IDH1的启动子甲基化水平进行BSP克隆测序检测，并分析目标基因甲基化水平与基因表达的相关性，结果提示：DNA低甲基化可上调OCT4、CD133基因表达，可能是复发胶质瘤中干细胞相关基因表达上调的主因之一，且部分参与了原发胶质瘤的发生过程；而IDH1启动子在原复发胶质瘤中均没有发生明显DNA甲基化。 本课题初步证明了人脑胶质瘤中IDH1基因突变可增进干细胞相关基因的表达，可能是原发胶质瘤发生的重要机制之一，而DNA低甲基化可上调干细胞相关基因表达，在胶质瘤发生、复发过程中同样也发挥着重要的调控作用。这为进一步理解胶质瘤的发生机制与探索临床治疗新方向提供了部分实验基础。

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