脑肿瘤的动脉化疗治疗及进展

　　介绍脑肿瘤的动脉化疗治疗和药物中药进展 　　

　　脑恶性肿瘤的治疗虽然倍受重视，可是治疗手段和结果仍不理想。数十年不管手术、手术加放疗或是单纯放疗均没有明显改善脑肿瘤患者的预后，过去一直认为化疗对脑华体会手机娱乐 作用有限，原因有3点：①肿瘤对药物敏感性不够，即药物杀伤力不够强；②肿瘤中药物的有效浓度低；③药物对全身的毒副作用，使化疗难以维持。近几年来一些学者通过肿瘤内用药改变药物动力学，增加药物在肿瘤内的浓度，减少化疗对浑身系统的毒性，从而增加对肿瘤的作用。

　　Woodhall于1959年首先提出脑肿瘤供血动脉直接推注化疗药物，以提高局部药物浓度，提高疗效。脑肿瘤不同于其它部位肿瘤的病理生理特点是，肿瘤中存在着脑瘤屏障（brain tumor barrier，BTB），尤其是恶性肿瘤边缘区域，肿瘤细胞常向正常组织侵袭生长，在正常组织中可见一些灶样的肿瘤细胞团，这一区域BTB常常保持完整，成为肿瘤复发的根源。因此，静脉化疗效果不佳与上述脑肿瘤的屏障作用有很大关系。动脉化疗能有效地克服静脉化疗的缺点。首先，由于药物直接通过导管送到肿瘤的供血血管，局部高药物浓度等。Raport在1972年较早提出了应用高渗溶液一过性开放血脑屏障的理论。其次，由于药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，因此，大大减少了药物对全身系统的毒副作用。提高了病人对化疗的耐受性 。

　　一些常见恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、肾癌等晚期常发生脑转移，脑转移瘤的单发病灶可考虑手术或放疗，而大多数的脑转移瘤为多发病灶，全颅放疗毒性反应大，多不采用，因此，化学药物治疗脑转移瘤一直是华体会手机娱乐 研究的热点之一。实验室研究表明药物通过血脑屏障主要是被动扩散过程，分子量小（小于400-500）、脂溶性高（醇／水分布系数大于0.1）的药物易通过血脑屏障 。VM-26在甘露醇开放血脑屏障下，易通过血脑屏障而发挥抗肿瘤作用。

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　　所谓超选即超过眼动脉水平以上，甚至将导管送到大脑前、中动脉的分支进行给药化疗。其优点是：①可很大量的将化疗药物输送到肿瘤区，而减少非肿瘤的损伤；②可避免化疗药对视网膜的损害。动脉内化疗放置导管时动作要熟练，灌注速度不要过快，一般不会发生脑血管痉挛，由于术前应用尼莫地平及阿片类药物，不会发生脑血管痉挛，但务必警惕意外栓塞的问题，导管系统应持续加压滴注低浓度肝素生理盐水，以防血栓形成，加压灌注时谨防空气逸人脑动脉，否则将造成偏瘫、失语、昏迷等严重并发症。文献报告VM-26有一定骨髓抑制性毒性，主要表现为用药后4周左右延迟性的细胞和血小板减少。但是动脉化疗的副作用明显小于静脉化疗，可以通过对症治疗后恢复正常水平。

　　原发性脑肿瘤是一种发病率低、死亡率高的疾病，其中又以多形性胶质母细胞瘤（GBM）分级很高、预后较差，即便采取积极的手术治疗、放疗和化疗，病人2年生存率仍徘徊在8%~12%之间。因而，临床迫切需要新的有效的原发性脑肿瘤化疗药物。替莫唑胺（temozolomide，TMZ，商品名Temodal，泰道）的问世为原发性脑瘤治疗提供了一种新选择。大量临床试验表明，TMZ对GBM和间变性星形细胞瘤（AA）具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999年获美国FDA批准用于复发的AA，同年获欧洲药品评价局（EMEA）批准用于复发的AA和GBM，2005年获美国和欧洲批准用于新诊断的GBM治疗。

　　作用机制：TMZ是一种新型烷化剂，在生理pH下，不必酶的催化即自发降解为5-（3-甲基三氮烯-1）咪唑-4-酰胺（MTIC），MTIC进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）。甲基化重氮阳离子可以将甲基转移到DNA上，形成N7甲基鸟嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鸟嘌呤加合物，较终造成DNA损伤、细胞生长和复制停止，并诱导细胞凋亡。      药代动力学：口服给药后，TMZ可被快速完全吸收，血浆药物浓度于1~2 h内达峰，生物利用度为96%~接近满分。高脂餐会使TMZ的tmax延迟，Cmax和AUC分别下降32%和9%。

　　TMZ的体内分布容积为0.4 L/kg，人血浆蛋白结合率为15%。脑脊液AUC为血浆AUC的29%±8%，表明TMZ有较好的血脑屏障穿透性。TMZ消除迅速，t1/2为1.5~2.35 h，给药剂量的37.7%经肾脏清除，粪便排泄量不足1%。TMZ在治疗剂量范围内呈线性动力学，屡次给药后，体内无蓄积。TMZ在轻、中度肾功能不全病人和轻、中度肝损害病人中药代动力学无显著改变。尚无对重度肾功能不全病人、透析病人和重度肝损害病人进行的TMZ药代动力学研究，因而应谨慎用药。考虑体表面积因素时，TMZ在儿童中的药代动力学与成人相似。