绝经后乳腺癌的内分泌治疗

　　近些年，乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面取得了丰硕成果，现就临床研究的进展方面进行介绍。

　　绝经后激素受体阳性乳腺癌芬芳化酶抑制剂辅助内分泌治疗

　　TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究，较初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦（阿诺新）对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为随访5年的无病生存（DFS）期。

　　2004年，组间依西美坦研究（IES）公布了首先分析数据，证实他莫昔芬治疗2～3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存（OS），并显著降低局部和远处复发风险。因而，出于伦理和医学考虑，全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整，为他莫昔芬组病人在治疗2.5～3年后换用依西美坦，并将随访2.75年的DFS列入主要终点。

　　2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗（ITT）人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可以使复发风险显著降低15%[无复发生存率：风险比（HR）=0.85，P=0.05]，远处转移风险显著降低19%（至远处转移时间：HR=0.81，P<0.03）。

　　由于有较多病人停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗，因而ITT人群的疾病风险下降11%（DFS：HR=0.89，P=0.12），未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的病人后，依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17% （DFS：HR=0.83，P=0.02）。

　　Van de Velde教授特别指出，荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例，由于这些入组病人的危险度相对于其他国家的入组病人略高，因而在对荷兰/比利时入组的3167例病人的ITT人群分析中，依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善，疾病风险降低23%（DFS：HR=0.77，P=0.02）。

　　TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似，他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高，而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是，依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差别。

　　Van de Velde教授指出，从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看，TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低，并且与他莫昔芬组没有显著性差别。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的随访时间还比较短，同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。

　　TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究，涉及病理学、骨密度、骨转换标志物、认知功能和生活质量等方面。病理学亚研究证明，孕激素受体（PR）和雌性激素受体（ER）的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值，但PR并不是AI疗效的预测因子。

　　在认知功能亚研究中，接受依西美坦治疗病人的各项认知功能均不受影响，而他莫昔芬组病人的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究表明，依西美坦组病人虽有骨吸收增加的趋势，但未达统计学意义，且并未引起骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用，因而在与他莫昔芬相比较的临床研究中，依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。

　　2010ASCO会议上报告，TEAM试验亚组分析UGT2B15和雌性激素受体1的多态性可影响TAM疗效。荷兰研究者Dezentje报告，UGT2B15和雌性激素受体1的基因多态性可影响接受他莫昔芬（TAM）治疗乳腺癌病人的无病生存期（DFS）。研究未证实既往报告（Clin Cancer Res 2009，15:15）的CYP2D6基因型与TAM疗效的相关性。研究入组747例TEAM试验中随机接受TAM 2.5-3年序贯依西美坦的乳腺癌病人，进行与TAM代谢过程中与疗效（DFS）有关的基因分型。

　　结果显示，病人的临床特征与TEAM试验中所有随机接受TAM治疗者（1379例）相似，DFS与UGT2B15*2（HR=0.51，P=0.034）和雌性激素受体1基因ESR1 PvuⅡ位点（HR =1.72，P=0.017）多态性。单变量分析显示，CYP2C19*2与DFS相关（HR=3.85，P=0.002），但校正ESR1 PvuⅡ多态性后，该关联性失去意义。研究未发现CYP2D6基因型与DFS的相关性。