结肠癌临床治疗更新指南

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　　美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球较富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。

　　2011 年8月30 日，NCCN 发布了其2012 年第一版的结肠癌指南（ 英文版全文见www.nccn.org），该版指南与2011 年的V3版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。

　　具有MSI-H 特征的Ⅱ期结肠癌 肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素”

　　这一更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR（错配修复）的意义。

　　Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80% 以上，较差者则不到60%，比Ⅲa 期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般Ⅱ期患者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者则在10% 左右。

　　为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。

　　目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/ 淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结<12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但 术后辅助化疗，而且还 含奥沙利铂的联合化疗。

　　因为MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02）， 而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。

　　因此，在2011 年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。

　　2009 年以后，关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5 年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益， 可能还有相反的作用（Sargent et al， J Clin Oncol.2010）。

　　因此，从2010 年以来，指南 拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。

　　而dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失。病理学界发现MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H 样病理特征。

　　具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。

　　一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。这就是2012 版NCCN 指南对“Ⅱ期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。　　下一页：mCRC（转移性结华体会百家乐 ）的靶向治疗 FOLFOX与西妥昔单抗的联合被删除

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　　mCRC（转移性结华体会百家乐 ）的靶向治疗

　　FOLFOX与西妥昔单抗的联合被删除       

　　抗EGFR（表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，较早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ期临床试验OPUS 研究（FOLFOX± 西妥昔单抗前列治疗mCRC）结果显示，与单纯FOLFOX 对比，联合西妥昔单抗显著提高了KRAS 野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%，OR=2.54，P=0.011）， 延长了无进展生存期（PFS，7.7 个月vs.7.2 个月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907，P=0.0163，B o k e m e y e r e t a l，J C l i nOncol. 2009）。（注：增加了KRAS 检测人群后，2010年ASCO 数据更新显示，PFS 为8.3 个月vs. 7.2 个月，HR=0.567，P=0.0064）。也许是基于该试验的研究结果，NCCN 指南在2009 年第二版更新时首先将FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗 用于mCRC 的前列治疗。

　　然而，2009 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型Ⅲ期随机对照试验COIN 研究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX± 西妥昔单抗前列治疗KRAS 野生型mCRC结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著OS（17.0 个月vs. 17.9 个月，P=0.67）或PFS（两组均为8.6 个月，P=0.60）获益（Maughan et al.ECCO-ESMO 2009，摘要号6LBA）。

　　之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX 时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（HR=0.72，95%CI0.53 ~ 0 . 9 8，P = 0 . 0 3 7），而化疗方案为XELOX时， 则不但没有生存获益（HR=1.02，95%CI 0.82~1.26，P=0.88），还明显增加毒性，尤其是3/4 度腹泻明显增加（17% vs. 30%），从而使得大部分患者需要减量（Maughan et al. ASCO2010，摘要号3502）。

　　因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，2010 年第一版指南更新时， 将XELOX 联合西妥昔单抗的治疗 删除，COIN 试验的较终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughan et al. the Lancet2011）。但2010 版的指南仍然保留了对FOLFOX 与西妥昔单抗的联合方案的 ，当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。

　　时隔一年，另一项来自北欧的大型Ⅲ期随机对照研究NORDICⅦ试验结果在2010 年ESMO 年会上公布（Tveit et al. ECCO-ESMO2010， 摘要LBA20），西妥昔单抗加入Nordic FLOX 方案（静脉推注5-FU/LV/ 奥沙利铂）前列治疗KRAS 野生型mCRC 并没有带来PFS获益（7.9 个月vs. 8.7 个月，HR=1.07，P=0.66），研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src 基因，而后者可激活EGFR 通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR 通路的抑制效应。

　　从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有Ⅱ期试验OPUS 为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的PFS 额外获益甚微（7.7 个月vs. 7.2 个月，仅延长了15 天）（注：2010 年ASCO 更新数据为延长1 个月），而且，较终OS 并无获益；而另外两项大型Ⅲ期试验COIN 和NORDIC Ⅶ结果更是出乎意料。总之，未见疗效提高，且毒性增加，这可能正是NCCN 指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案用于mCRC 治疗的主要原因。

　　另一方面， 指南仍然保留了FOLFOX 与另一种抗EGFR 生物制剂帕尼单抗的联合方案，因为大型Ⅲ 期临床试验PRIME 研究（FOLFOX+ 帕尼单抗前列治疗mCRC）结果表明，该联合方案与单纯化疗相比，尽管OS 无显著获益， 但PFS 显著延长（HR=0.80，95%CI 0.66~0.97，P=0.02）（Douillard. ASCO 2011，摘要号3510）。因此，FOLFOX+ 帕尼单抗仍然是mCRC前列治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。

　　总之，关于抗EGFR 生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管NCCN 指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业界研究的热点，值得关注。

　　下一页：转移瘤可切除的mCRC

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　　转移瘤可切除的mCRC

　　R0切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行        随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（R0）的mCRC 的疗效越来越好，治好率明显提高，已经属于“可治好”疾病，其治疗应该与没有治疗机会的广泛性mCRC不同，但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学依据，所以，其治疗模式与策略越来越向Ⅲ期结肠癌看齐，治疗性切除+ 围手术期（术前新辅助+ 术后辅助）化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用Ⅲ期结肠癌的模式，共6 个月。但关于Ⅳ期R0 切除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。

　　主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以R0切除，但已发生转移，疾病本质属于Ⅳ期，因此，所有适用于Ⅳ期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为，Ⅳ期疾病R0 切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。

　　全球已有多项临床试验结果表明，在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案（即FOLFOX 或XELOX）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。

　　一直以来，第一种观点占主流，在NCCN 指南 得到了很好的体现。在2010 年以前的指南里，关于转移瘤R0 切除后的药物/ 方案 ，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”（Active chemotherapy regimenfor advanced disease）。但近年来情况发生了变化，首先是在EORTC 的Ⅲ期临床试验EPOC证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各6 周期FOLFOX4 化疗）与单纯手术相比，患者3 年无瘤生存率提高9.2%（P=0.025）（Nordlinger.the Lancet 2008），并证实同Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给Ⅳ期疾病R0 切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。

　　而另一项比较FOLFIRI 与5-FU/LV 在mCRC 患者肝转移瘤R0 切除术后的辅助化疗疗效的Ⅲ期试验结果显示，伊立替康并未带来额外生存获益（中位DFS，FOLFIRI 组24.7个月，5-FU/LV 组21.6 个月，HR=0.89，P=0.44）（Ychou M.Ann Oncol 2009），同样发现伊立替康对Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。

　　综合以上资料，让业界渐渐觉得Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗，似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011 年指南 接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则 FOLFOX；2012 年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。

　　与上述更新相比，关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据较不充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模Ⅲ期临床随机对照试验数据，更多的是经验外推，仍存争议。

　　结语

        以上三点更新即为2012 第一版NCCN 结肠癌指南的较重要更新，其对日常临床实践带来治疗标准的改变，并必将产生深远影响。由于近5 年来结华体会百家乐 的临床治疗水平进入一个平台期，无新的重大突破和发现，本次指南更新能同时包含如此多的改变临床标准的 ，在近几年实为罕见，值得从事结华体会百家乐 诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探索和验证，以较终让患者获益。（陈功 万德森）