大细胞肺癌术后生物治疗疗效

　　本文重点介绍大细胞肺癌患者预后影响因素以及术后CIK生物治疗疗效的分析。

　　目的：探讨大细胞肺癌（large cell lung cancer，LCLC）患者的预后影响因素及术后不同治疗方式的疗效差异。

　　方法：回顾性分析2000年1月至2009年12月行手术治疗的80例LCLC患者的临床资料，采用单因素和多因素方法分析预后的影响因素及术后不同治疗方式的临床疗效。

　　结果：80例LCLC患者术后临床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期22例，Ⅲ期28例，IV期9例。29例患者术后未行任何全身治疗，35例行单纯化疗，5例IFNN-α 联合化疗，11例行细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell，CIK））联合化疗。80例LCLC患者1、3、5年生存率分别为72.5%、45.6%、31.0%。单因素分析显示，N分期（P=0.002）、M分期（P<0.001）、临床分期（P<0.001）、手术方式（P=0.001）、术后不同治疗（P<0.001）与患者预后相关。多因素分析显示，临床分期（P<0.001）、手术方式（P=0.034）、术后不同治疗（P=0.001）是LCLC患者预后的独立影响因素。

　　通过对不同治疗方式组的生存期进行分析，单纯化疗组、CIK联合化疗组与无治疗组的生存期差异均具有统计学意义（均P<0.05）。对43例Ⅰ/Ⅱ期LCLC患者进行分析后发现，CIK联合化疗组分别与无治疗组、单纯化疗组之间生存期差异具有统计学意义（P=0.004、0.044）；对37例Ⅲ/Ⅳ期患者的生存期进行分析后发现，单纯化疗组、CIK联合化疗组、IFN-α 联合化疗组患者生存与无治疗组患者生存差异均具有统计学意义（P=0.012、0.041、0.011）。

　　结论：影响LCLC患者预后的独立因素是临床分期、手术方式、术后治疗方式；早晚期LCLC患者接受术后治疗均可获益，且CIK联合化疗组疗效优于单纯化疗组。

　　大细胞肺癌（ largecelllungcancer，LCLC）是非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer ，NSCLC）中除腺癌、鳞癌外的一种特殊类型，发病率较低，约占肺癌总发病率的1%，组织分化较低，临床表现不典型，早期诊断率较低。LCLC对放、化疗不敏感，易出现区域淋巴结和远处转移，预后较差；目前尚无标准治疗方案。免疫治疗已经成为继手术、化疗、放疗的恶性肿瘤第四大治疗方式。

　　近年来，细胞因子诱导的杀伤细胞（ cytokine-induced killer cell，CIK）因其体外增殖速度快、抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、可以调节并增强机体的免疫功能等优势逐渐成为研究的热点。本课题收集了近10年天津医科大学附属肿瘤医院收治的经手术治疗的LCLC患者共80例，对其临床特点和可能影响预后的因素进行分析，重点探讨术后CIK治疗对预后的影响，以期为临床医生制定LCLC术后治疗方案提供参考依据。

　　1 材料与方法

　　1.1 实验对象 

　　收集天津医科大学附属肿瘤医院2000年1月至2009年12月的80例术后LCLC病例，所有病例均经病理证实为LCLC，并经两位以上资深病理科医师确诊。其中男性56例，女性24例，男女比例为2.3:1；年龄30~77岁，中位年龄为57岁；吸烟者57人，不吸烟者23人，吸烟指数平均每年627.5支。根据国际抗癌联盟（UICC）肺癌分期标准（第7版）对患者术后分期：ⅠA期6例，ⅠB期15例，ⅡA期13例，ⅡB期9例，ⅢA期27例，ⅢB期1例，Ⅳ期9例。

　　术前胸部CT表现：周围型者68例，中央型者12例；以周围型为主，占85.0%。所有患者均行手术治疗，其中姑息性手术10例，治疗性手术70例；全肺切除术7例，肺叶切除术73例；全部患者行术中淋巴结清扫。术中发现胸膜粘连者33例。

　　1.2 LCLC患者术后治疗的分组 

　　29例患者术后未行任何全身治疗，35例患者术后行单纯化疗（化疗方案以紫杉醇联合顺铂方案为主：紫杉醇135mg/m2，天；顺铂20mg/m2，~5天；21d为1周期），5例为IFN-α联合化疗（IFN-α+化疗），11例为细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell，CIK）联合化疗（CIK+化疗）。IFN-α+化疗的给药方法：IFN-α100万IU/d，皮下注射，每周3次；化疗使用3周方案。CIK+化疗具体给药方法：化疗前采集患者外周血单个核细胞体外培养并制备CIK（制备方法见文献），化疗结束后将制备好的CIK细胞回输给患者，CIK+化疗治疗周期为1个月。通过电话或信件方式进行随访，随访时间截至2010年12月。

　　1.3 统计学处理 

　　实验数据以珋曾依泽表示，使用SPSS16.0软件，采用Kaplan-Meier法计算生存率，Log rank检验比较组间生存率，Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

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　　2 结 果

　　2.1 LCLC患者预后影响因素的分析 

　　单因素分析结果显示，N分期、M分期、临床分期、手术方式、术后不同治疗方式是影响LCLC患者预后的因素。进一步的多因素分析结果显示，只有临床分期、手术方式、术后不同治疗方式是影响LCLC患者术后生存的独立因素（ COX值分别为<0.01、0.034、<0.001）。

　　2.2 不同治疗组LCLC患者的预后分析 

　　为了解术后不同治疗方式对LCLC患者预后的影响，将各治疗组的生存期进行比较。80例LCLC患者总生存期2~98个月，中位生存期为25个月，1、3、5年生存率分别为72.5%、45.6%、31.0%。29例术后未行任何全身治疗的LCLC患者中位生存期为17个月，35例行单纯化疗患者的中位生存期为19个月，5例IFNN-α+化疗者中位生存期为38个月，11例行CIK+化疗患者中位生存期为82个月。

　　进一步分层分析发现，单纯化疗组、CIK+化疗组与无治疗组间生存期差异均具有统计学意义（P值分别为0.047、0.001）。为排除临床分期差异对术后不同治疗组间生存期的影响，对不同治疗方式患者的临床分期进行χ2检验，各组间临床分期差异无统计学意义。由此提示，CIK联合化疗、单纯化疗都可以延长患者生存期，且前者效果更佳，而IFN-α联合化疗的效果并不明显。

　　2.3 术后不同治疗对早期LCLC患者预后的影响 

　　为了解术后不同治疗对早期LCLC患者预后的影响，对43例Ⅰ、Ⅱ期LCLC患者进行分析，其中术后单纯化疗组17例、IFN-α+化疗组2例、CIK+化疗组7例、术后无治疗组17例。各组间临床分期差异无统计学意义（χ2值为4.139，P=0.247）。分析结果显示，CIK+化疗组与无治疗组、单纯化疗组生存期差异具有统计学意义（P=0.004、0.044），而与其他组无统计学差异。由此提示，早期LCLC患者术后行CIK联合化疗或单纯化疗都可以有效延长生存期，而CIK联合化疗更佳。

　　2.4 术后不同治疗对晚期LCLC患者预后的影响 

　　为进一步了解术后治疗对晚期患者预后的影响，对37例Ⅲ、Ⅳ期患者进行统计分析。12例术后无治疗患者中位生存时间为7个月，18例行单纯化疗患者中位生存期为13个月，3例IFNN-α+化疗、4例行CIK+化疗患者的中位生存期分别为38个月、15个月。各组间临床分期差异无统计学意义（χ2值为3.499，P=0.321）。

　　分析结果显示，单纯化疗组、CIK+化疗组、IFN-α+化疗组患者与无治疗组患者生存差异期的均具有统计学意义（ P=0.012、0.041、0.011，图4），而单纯化疗与联合治疗间患者生存差异并无统计学意义（P＞0.05）。可见对于晚期LCLC患者术后需要行全身治疗来延长生存。

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　　讨 论 

　　LCLC是一种特殊类型的NSCLC，根据2004年宰匀韵颁布肺和胸膜肿瘤组织学分类（第四版）的标准，肺大细胞肿瘤分为以下5种类型：大细胞神经内分泌肿瘤、基底样肿瘤、淋巴上皮样肿瘤、透明细胞肿瘤、伴横纹肌样表型大细胞肿瘤。  

　　LCLC的发病率较低，由于诊断标准的不同，发病率的报道差异很大，匀葬灶葬早蚤则蚤等报道LCLC发病率为5.8%（57/975），报道LCLC的发病率为3.9%（82/2099），而国内报道LCLC的发病率在1%左右，与国外报道相比发病率偏低。本研究中LCLC的发病率为1.10%（80/7253），与国内报道基本一致。原因可能为国内外对LCLC的病理诊断标准把握度不同，或者由于生存环境及生活习惯的不同导致国内外LCLC的发病率确实存在差异。本研究中有48例患者有长期大量吸烟史，平均吸烟指数为627.5支，与文献报道基本一致。

　　本研究中影响LCLC患者预后的因素主要包括：临床分期、是否行治疗性手术切除、术后是否行全身治疗。因此，本研究认为尽早进行治疗性手术切除、术后行全身治疗是影响预后的关键。目前对LCLC患者采用的术后治疗一般参照NSCLC，化疗主要以TP（紫杉类联合铂类）方案为主。通过对晚期LCLC患者生存期的分析发现，术后进行全身治疗可以有效延长生存期，这与国外报道一致。

　　但是Ⅰ、Ⅱ期患者术后是否需要继续治疗目前国内外尚未达成共识。Saji等对45例手术治疗LCLC患者进行研究后发现，术后行化疗可以有效延长生存期，且单纯手术治疗患者的死亡风险是手术联合化疗的9.5倍；Rossi等也报道LCLC可能对含铂类为基础的化疗敏感；Iyoda等认为早期LCLC患者术后行辅助化疗可以有效提高生存率；国内学者于大平等对61例LCLC患者研究后发现，术后放化疗可以有效延长生存期。但本研究认为，LCLC恶性度较高，即使是早期患者预后也较差，术后化放疗并不能提高生存。

　　本研究探讨生物治疗（主要为IFN-α、CIK细胞）联合化疗对LCLC患者预后的影响，结果提示，CIK联合化疗可以进一步改善LCLC患者的预后。生物治疗主要是通过激活或恢复免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞，不损伤正常组织，并且可以提高因放化疗等引起的免疫力低下，对增强放化疗的耐受及治疗效果具有重要作用，是一种不良反应发生率较低、安全性较好的治疗方式。早在1990年，Wadler等就发现干扰素可以调整耐药细胞的化疗敏感性；Hoffmann等进行的胰腺癌小鼠模型体内实验发现，干扰素联合化疗组较单纯化疗组肿瘤明显缩小，生存期延长。

　　CIK过继性免疫治疗提高化疗疗效在肺腺鳞癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等多种肿瘤中都已经得到证实。Li等研究发现，生物治疗联合化疗组患者的无病生存期、总生存期均较单纯化疗组明显延长，并发现联合治疗组患者体内干扰素、肿瘤坏死因子等抗肿瘤相关细胞因子的水平升高，考虑CIK免疫治疗提高疗效的机制可能是通过提高抗肿瘤相关细胞因子的水平来实现的。有研究认为CIK通过诱导肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤的作用。

　　本研究提示，尽早行治疗性手术切除是LCLC患者预后的独立影响因素，术后行单纯化疗或生物治疗联合化疗可以延长患者生存期，而CIK联合化疗疗效相对较好；即使是早期术后患者，同样需要行综合性全身治疗，以提高疗效。但由于本研究病例数较少，尚需扩大病例数，进行随机、对照、前瞻性研究，以提高LCLC患者的治疗水平。

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