自体细胞免疫疗法治疗肾细胞癌临床研究

　　自体细胞免疫疗法（cytokine-induced killer cell，CIK）可以显著改善Ⅲ、Ⅳ期肾细胞癌患者预后，增加CIK治疗疗程数可以提高疗效。

　　 肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统较常见的三大恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的2%。治疗性手术是治疗RCC的有效手段，早期RCC患者行治疗术后可达到治好。但大约有1/3的患者在确诊时已存在转移，即使是早期RCC，仍有1/3患者术后将发生复发、转移。而转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，MRCC）预后较差，中位生存＜12个月，5年生存率＜10%。MRCC对放、化疗及内分泌治疗均不敏感，客观反应率＜10%，临床缺乏有效的治疗手段。

　　目前，免疫治疗已经成为恶性肿瘤继手术、化疗、放疗的第4大治疗方式。近年来，细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell，CIK）因其体外增殖速度快、抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、可以调节并增强机体的免疫功能等优势逐渐成为研究的热点。笔者单位对119例应用CIK治疗的RCC患者与同期119例接受IL-2联合IFN治疗的RCC患者进行配对研究，发现CIK治疗在RCC患者中有较好的疗效。

　　研究对象及分组 

　　病例纳入标准为：RCC患者末次治疗至CIK治疗的间隔时间约4周，预期生存长于3个月，运P杂评分高于40分，年龄18至80岁，无心律不齐、心功能衰竭或严重冠脉疾病。孕期或哺乳期女性及伴有自身免疫疾病者排除。试验设CIK治疗组和IL-2联合IFN治疗对照组，每组包含119例RCC患者，采取配对对照分组方式，患者入组时间从2000年1月至2010年7月。配对的因素主要包括临床分期、性别、年龄、中性粒细胞计数、血小板、血红蛋白、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白及确诊时的KPS评分、确诊时间等，两组的配对因素均衡（表1）。


　　治疗方案

　　对照组治疗为IL-2（5×106U/m2，d1、d3、d5）和IFN-α（3×106U/m2，d2、d4、d6），连用4周，停药2周，每6周为1个治疗周期。CIK治疗组患者每月接受1次CIK回输，分2次静脉输入，中间间隔1d，每次回输CIK数量为（13.07±1.37）×109，患者至少接受4个疗程CIK治疗。CIK细胞的制备、免疫表型的测定及细胞杀伤活性的检测见参考文献。

　　随访及疗效评价  

　　随访时间从2000年1月至2011年4月，总体中位随访时间为38个月，CIK治疗组与对照组的中位随访时间分别为40个月和33个月。随访过程中定期进行血生化检查、胸部、腹部、盆腔CT及骨扫描。临床疗效评定根据砸RECIST标准（response evaluation criteria in solid tumors）进行。患者每3~4个月进行一次随访检查。若出现异常症状及体征，随时进行随访复查。

　　统计学处理  

　　选用SPSS16.0统计软件，计数资料采用χ2检验和Fisher精确检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Log rank检验比较组间生存率，应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，通过受试者工作特征曲线（ROC）寻找优等分组点。P＜0.05或P＜0.01为差异具有统计学意义。

　　结果：CIK治疗组与对照组疗效的比较  

　　CIK治疗组与对照组5年无进展生存（PFS）率分别为44%、42%（P=0.056），中位PFS时间分别为54个月、43个月（ P=0.088）。两组5年生存率分别为72%、51%（P＜0.01），CIK治疗组明显优于对照组；中位生存期分别为134个月、远0个月（ P＜0.01），CIK治疗组OS延长了74个月（图1）。


　　影响CIK治疗RCC患者预后的因素  

　　通过对CIK治疗组119例RCC患者总生存期进行单因素、多因素分析后发现，只有临床分期、CIK疗程数是影响CIK治疗RCC患者预后的独立影响因素（表2），而血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶等均非独立预后影响因素。因此，后续研究将从临床分期、CIK疗程数两方面对CIK治疗疗效进行探讨。

　　热文：CIK治疗对不同分期RCC患者的疗效分析

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　　CIK治疗对不同分期RCC患者的疗效分析

　　对于Ⅰ、Ⅱ期RCC患者，与IL-2联合IFN对照治疗组相比，CIK免疫治疗组预后的影响未显示出明显优势。CIK治疗组与对照组Ⅰ期患者的中位PFS分别为112个月、110个月（ P=0.945），OS均为135个月（P=0.960）；Ⅱ期患者的中位PFS分别为88个月、80个月（ P=0.927），OS分别为120个月、105个月（P=0.178）。CIK治疗组Ⅰ+Ⅱ期患者5年PFS率、5年生存率分别为86%、96%，而对照组分别为83%、91%（P值分别为0.991、0.689）。治疗组与对照组的平均PFS与平均OS的差异均无统计学意义（P值分别为0.675、0.310），见图2。


　　对于Ⅲ、Ⅳ期RCC患者，与IL-2联合IFN-α治疗相比，CIK免疫治疗可明显改善Ⅲ、Ⅳ期患者的预后。CIK治疗组Ⅲ +Ⅳ期患者5年PFS率明显优于对照组（26%vs18%，P＜0.01；58%vs31%，P＜0.01）。治疗组患者的中位PFS、OS时间较对照组也明显延长（36个月vs13个月，P=0.005；68个月vs33个月，P＜0.01）（图3）。



　　CIK治疗疗程数对RCC患者的疗效分析  

　　CIK治疗组治疗的中位疗程数为10次（4~47次）。多因素分析显示，CIK疗程数的增加可明显改善RCC患者的预后。通过ROC曲线计算出优等的治疗次数为7次。CIK疗程数≥7次的90例患者中位PFS时间明显长于CIK疗程数＜7次的29例患者（70个月vs30个月，P＜0.01）；前者平均OS时间也明显长于后者（118个月vs56个月，P＜0.01，图4）。

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　　讨论  

　　目前RCC的内科治疗主要包括免疫调节细胞因子及抗血管靶向治疗药物等多种治疗手段，但均存在明显的毒性作用，且很难达到长时间的完全缓解。免疫细胞治疗在恶性黑素瘤中的成功应用为其在RCC等多种华体会手机娱乐 中的应用提供了先例。

　　目前研究较多的抗肿瘤免疫效应细胞主要包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell， LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte， TIL）、抗CD3抗体激活的杀伤细胞（anti-CD3 monoclonal antibody-induced killer cell，CD3AL）、CIK等，但LAK细胞、TIL细胞等的抗肿瘤活性较低，限制了其在临床的应用。CIK同时表达多种细胞因子受体，且多项体内实验模型显示，CIK经静脉回输体内后可以迁移至肿瘤部位。在肿瘤局部，CIK可以发挥细胞毒作用，控制肿瘤的生长。与其他抗肿瘤效应细胞相比，CIK具有体外扩增迅速、抗瘤活性强、抗瘤谱广、毒性作用小等优点。

　　此外，CIK还可以增强肿瘤患者机体的免疫功能。因此，CIK细胞过继性免疫治疗逐渐成为实体肿瘤或血液系统华体会手机娱乐 的新选择。

　　自体或异基因CIK治疗多种肿瘤的研究已开展了多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验。研究结果均显示，CIK治疗毒性作用较弱、抗肿瘤作用较强。但目前针对CIK治疗RCC的临床试验较少，所以CIK在RCC中的治疗作用并不明确。迄今为止，本研究是针对RCC患者很大规模的CIK免疫治疗预后的临床试验。

　　本试验通过配对研究首先提出，CIK治疗可以显著改善肾癌Ⅲ、Ⅳ期RCC患者的预后，但是对Ⅰ、Ⅱ期患者却无明显影响。考虑其原因可能为本研究病例数较少，随访时间相对较短所造成。

　　多因素分析显示，CIK治疗疗程数的增加明显改善了RCC患者的预后。有文献报道，肿瘤患者免疫治疗开始到起效的时间大＜为8个月。本研究认为CIK治疗疗程数的较适分组点为7次。接受CIK治疗疗程数≥7次的RCC患者预后明显优于CIK治疗疗程数＜7次的患者，提示增加CIK治疗疗程数可能会使RCC患者在更大程度上取得生存获益。

　　本研究首先探讨CIK免疫治疗与RCC患者预后的关系，并证实CIK治疗可以提高Ⅲ、Ⅳ期肾细胞癌患者的预后，增加CIK免疫治疗疗程数可能使患者更大程度地获益。本研究中心将继续开展前瞻性、多中心、随机对照研究深入探讨CIK治疗对RCC患者的疗效。（作者：张静，刘亮，于津浦，曹杉，刘蕊，曹水，任秀宝）

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