二价HPV疫苗批准何等艰辛

7月18日，跨国药企葛兰素史克（GSK）宣布，希瑞适? （人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型]）获得国家食药总局（CFDA）的上市许可，成为中国较早的一个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，盼了十年的HPV疫苗终于进入国内。但目前HPV疫苗还未在国内上市，所以大部分病人选择去香港接种新型HPV九价宫颈癌疫苗，套餐价格￥3850：HPV9价（3针）+HPV基因检测+柏氏抹片检测，三项全面防护，五年有效。

原文　　

一般来说，评审会需要 1-5 年的时间，但对防癌疫苗来说往往更久。

　　中国药监局要求 HPV 疫苗证明自己的有效性，必须在临床试验中，等那些没有被注射疫苗的被试出现癌症或者 2 级以上瘤变，才能证明那些注射了疫苗的患者的确得到了保护。这在临床试验中被称为“评价终点”。其实未必非要发生了癌症或者 2 级瘤变才能证明疫苗的有效性，学界近几年来的共识实际上是“持续感染”。也就是说，那些没有注射疫苗的被试，假如在 6 个月或更长的时间内持续经受感染，那么也能证明注射了疫苗的被试的确受到了保护。比如同样坚持本土临床试验的印度和日本，就以“持续感染”作为评价终点，分别在 2008年 和 2009 年批准了 HPV 疫苗的上市。

　　漏洞　　

临床试验中“持续感染”可代替“没有被注射疫苗的被试出现癌症或者2级以上瘤变”为评价HPV疫苗有效性的“评价终点”。

　　疑问　　

坚持用“持续感染”为临床评价终点的日本和印度标准可以适用中国吗？

　　解答　　

目前没人可以证明该评价标准到底是否适用中国， 出于谨慎也无可批判。

　　宫颈上皮肉瘤病变（CIN2+）及以上作为临床试验终点指标，这个评价终点虽然比“持续感染”严格，但是要看到，日本虽然用较宽的“持续感染”批准了，但在使用过程中出现了严重的不良反应，虽然无法较终确定是否和疫苗相关，但也把HPVB疫苗从国家计划免疫中删除，作为后来批准者的中国，当然要考虑风险，采用较严格的标准无可厚非。

　　曾在默沙东参与疫苗研发的现上海泽润生物科技有限公司知名执行官史力博士说：“默沙东的临床试验做了10年。”

　　2005 年第 58 届世界卫生大会上特别要求促进预防宫颈癌疫苗的研究，当时WHO指导原明确使用CIN2+病理学终点（中重度病理学病变）作为此类疫苗预防癌症的替代终点。一年之后默沙东的4价HPV疫苗就在美国获得批准上市，使用的是HPV癌前病变的病理学终点指标。但相关疫苗临床终点选择的问题并没有就此解决，FDA顾问委员会在投票时建议默沙东要继续上市后研究，对疫苗的安全性及有效性进行进一步评估。

　　“目前国内设计的试验和审评要求是观察宫颈内皮细胞瘤变这个癌前病变指标，从感染到宫颈内皮细胞瘤变需要2~3年的时间。国内根据流行病学的调查结果是从18岁开始观察，观察的时间一般是5年，将受试者1:1分成试验组和对照组，然后把打疫苗的组和打安慰剂的组进行比较。” 厦门大学张军教授介绍了这个试验的过程，他自己也有一个HPV疫苗正在进行Ⅲ期临床试验。

　　国家药品审评中心（CDE）相关审评员透露，因为之前日本将HPV疫苗列入全民免疫接种计划，而随后多人发生偶合反应，疫苗接种也随之改为个人自愿参与。因此国内的审评相对谨慎。

　　该审评员说：“HPV型别和病毒的感染以及相关癌症的发病率在全球范围内存在一定的地区差异，所以基于国内的流行病学数据，以及对病毒引起相关疾病的保护力和安全性进行评估。鉴于未来疫苗的使用人群是年轻女孩或者育龄妇女，我们的决策需要依据更加可靠的证据，对利弊的权衡也会更加谨慎，并没有轻易使用持续感染作为终点指标来使临床试验加速。”

　　史力本人亲自参加了日内瓦的讨论，他在今年5月DIA中国年会上介绍说：“2015年12月WHO提前半年公布了《关于保证重组人乳头瘤病毒类病毒颗粒（VLP）疫苗安全性、有效性及质量的建议》（WHO/BS/2015.2252），原则建议27岁以下的受试者可以考虑使用持续感染作为观察指标。”

　　根据国内已有的流行病学数据，国内的HPV感染高峰除了青少年与国外类似的高峰以外，还呈现双峰特征，40~50岁的中年女性才是真正的发病高峰年龄。

　　所以国家药品审评中心（CDE）希望可以获得中国人群的流行病学保护数据，要求相关企业以中重度病理学病变作为临床终点在中国开展完整的临床试验，并专门成立了DMC（数据安全监查委员会），管理终点指标的数据。GSK疫苗的在中国较初入组临床试验的受试者也现有3000人，后来为了尽快达到临床批件要求，与CDE沟通之后，又增加了3000名，才使得其在较短的时间能获得了足够数量的观察病例。

　　GSK的在中国较初入组临床试验的受试者也现有3000人，后来为了尽快达到临床批件要求，与CDE沟通之后，又增加了3000名，才使得其在较短的时间能获得了足够数量的观察病例。

　　业内学者介绍说：“HPV检验技术的快速发展，使得临床试验的进程可以缩短是一个好事，我们4~5年就开始考虑是否可以采用这样的终点指标，但之后并没有采用的一个重要因素就是我们对检验试剂的精确度把握不够，FDA至今只批准了4种用于诊断HPV感染的试剂，而我国批准的该类试剂多达70余种。假如一个大型临床试验的终点指标和检验方法不可靠，那结果也会是很可怕的。”

　　为此，国家器械审评中心2015年12月专门发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，确定了HPV检测试剂临床试验的具体技术要求，之后国内企业的临床试验数据将会更加有公信力。

　　但通过替代的终点指标缩短疫苗的临床试验时间，也会带来保护持久性等方面的担忧，幽门螺旋杆菌疫苗的临床研究发现疫苗的保护水平在接种1年后似乎有衰减的趋势。

　　而幽门螺杆菌感染主要发生在儿童时期，因此理想的疫苗保护时间需长达10～15年或更长时间。如果保护率在1年内或随后几年就开始衰减，这会给免疫计划和接种人群的有效保护形成很大的障碍，因为这个产品至今还未上市，所以当时CDE在批件中要求的儿童临床试验也并未开展。

　　2014年，IM Linhares 教授等也在 BJOG 杂志上发表文章，提醒社会要特别关注资源贫乏地区，关于 HPV 疫苗有效性和疫苗接种后持续效果的分析。可能会有种族差异和医疗条件水平影响了之前临床试验关于持续感染指标的评估。

　　到底用什么样的指标等待多长的时间才能达到公共利益很大化，才能更符合伦理的要求，还需要求证。