胃癌新辅助化疗法的疗效研究

　　从近年有关胃癌新辅助化疗文献，专家总结这类研究有三大趋势，分述如下。

　　治疗领域扩大化

　　胃癌新辅助化疗适应证渐宽，从初始时将不可切除之胃癌使其可切除者，而今已延及晚期转移性胃癌，包括肝转移和腹膜转移者，此又得益于目前化疗药物较高的有效率和良好的耐受性之故。围手术期化疗的价值业已得到学界的认可，源于Cunningham牵头的MAGIC研究。

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　　该研究随机入组503例可切除的胃、胃食道结合部和食道下段腺癌，单纯手术组250例，围手术期治疗组253例，所用化疗方案为ECF方案（表阿霉素 50mg/m2 d1，顺铂 60mg/m2 d1，氟尿嘧啶 200mg/m2 d1-21，每21天重复，共三个周期），主要研究终点为总生存率。

　　结果表明两组手术后并发病发生率无显著差别，围手术期化疗可显著提高病人无病生存率（HR=0.66）和总生存率（HR=0.75，五年生存率分别为36%和23%），故此治疗模式已经成为欧洲进展期胃癌治疗的标准。

　　然该研究存在两个缺陷，一是手术前化疗后并未评效，而在手术后辅助化疗中仍继续使用原方案；二是研究中纳入了胃、胃食道结合部和食道下段腺癌，此三者实各有异，将此研究结果完全推及到所有胃癌病人似也欠妥。

　　国内学者回顾性报告87例胃癌病人，有效率为51.7% （15/29），新辅助化疗组与单纯手术组的中位生存期分别为20.6个月和19.9个月（P=0.02），当可亦为佐证。

　　近半数进期期胃癌常出现腹膜转移，一般认为已失去手术机会，效果很不好，但较近本针对腹膜转移采用以S-1为主的化疗，长期控制甚至达pCR者个案报告甚多，[7] 值得进一步探讨。对胃癌肝脏转移者也有新辅助化疗之探讨，合理确定适应证，或能让病人获益。

　　治疗模式多样化

　　胃癌围手术期治疗模式目前呈多样化态势，静脉化疗、放化疗结合以及局部动脉灌注化疗等，尤以前两者应用较为广泛。静脉化疗典范当推MAGIC研究，而放化疗结合者的代表则为RTOG9904研究。

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　　该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期后同步放化疗（氟尿嘧啶持续滴注并紫杉醇每周输注），结果发现49例病人中病理学完全缓解率甚高，达26%，获得病理缓解的病人1年生存率有改善（82%比69%）。Stahl等新近报告了胃食道结合部腺癌手术前化疗与手术前放化疗结果的比较。

　　该临床研究纳入标准为局部进展期（uT3-4NXM0）的食道下段和贲门癌。手术前化疗组为化疗15周后手术切除，手术前放化疗组为化疗12周后放化疗3周后手术切除，主要终点指标为总生存时间，该研究拟入组354例病人，因入组慢而提前结束，入组的126例病人（119例可评价）中手术切除率相近，放化疗组出现病理学完全缓解者众（（15.6% 比2.0%）），淋巴腺阴性率高（（64.4% 比37.7%） ，3年总生存率高（HR=0.67， 47.4%比27.7%），惟手术后病死率略高（10.2% v 3.8%； P =0.26）。

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　　近年开展以奥沙利铂为主的新辅助化疗，手术后病理学完全缓解者约4%，与此报告相若。可见，手术前放化疗也可用于胃食道结合部腺癌，但会增加术后并发病，包括吻合口漏、腹腔感染的机率。新辅助介入治疗化疗治疗胃癌由来已久，通过高选择性动脉插管将药物注入肿瘤血管，局部药物浓度高，可以使肿瘤显著缩小，惜尚缺乏可信度高的大样本研究结果。

　　疗效预测个体化

　　肿瘤的个体化治疗一直是重要的研究方向，胃癌围手术期治疗同样面临着疗效预测的问题，直接影响着治疗的决策。文献报告围手术期治疗显效者预后多较好。

　　Mansour等对168例接受新辅助化疗和R0切除的胃癌病人进行分析，范围组织学有坏死变性或纤维化炎症改变的范围达50%以上者3年疾病特异性生存率（DSS）达到69%，淋巴腺转移、pT3及以上、高组织学分级、脉管神经侵犯和组织学改变<50%者预后差，多因素分析显示治疗后的淋巴腺转移状态和脉管神经侵犯均为独立预后因素。基因表达谱研究也发现神经侵犯显著影响病人生存（5%比65%，p<0.05）。

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　　除临床病理因素外，有关分子标志物的探讨颇为热点。德国一研究组采用实时定量PCR的方法检测了61例胃癌病人治疗前的石蜡包埋标本中氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80和GADD45A的表达情况，并与病人的化疗反应以及预后进行相关性研究，结果发现TS表达与化疗敏感性无关，但高表达者预后较差，而TP和/或GADD45A高表达者多见于化疗不敏感（p=0.002）和预后差者（p=0.04）。

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　　他们还发现外周血DNA TS串联重复序列多态性与病人生存相关，并且是预后的独立影响因素，其中2rpt/2rpt （n = 49； p=0.002） 和2rpt/3rpt型 （n=99； p=0.004）两型生存获益很大，3rpt/3rpt型生存未获益，而TS或MTHFR基因表型与化疗敏感性均无关系。

　　该研究组近来分析了MGMT、LOX、p16、E-cadherin、14-3-3sigma和HPP1的启动子区甲基化状态， 超过46%有三个以上的基因甲基化，并与女性相关，LOH率负相关，但与化疗有效率和生存无关，而现有一个或没有基因甲基化者5年生存率有增高趋势（83%比35%，P=0.067）。

　　日本学者报告62例采用氟尿嘧啶持续灌注联合顺铂的胃癌新辅助化疗病人的研究结果，发现TS低表达组敏感者众（p<0.05），活检和手术标本中DPD低表达者敏感者较多 （p<0.01），两者均低表达者更为敏感。

　　研究还发现活检标本和手术标本中TS和DPD表达一致。可见，通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和病人生存情况是可行的，也是今后的研究方向之一。