7种治疗黑色素瘤新药物

来源:网络 时间:2016/06/13 23:55 阅读:1926
分享

自易普利姆玛问世以来,抗黑色素瘤药物研发热度持续升温,迄今已经有7个抗黑色素瘤药物相继问世。

  黑色素瘤(Melanoma,MM)又称为恶性黑色素瘤,是一种高度恶化的皮肤肿瘤,易转移,50%~80%的晚期黑色素瘤病人发生肝转移,8%~46%的黑色素瘤病人会发生脑转移。黑色素瘤死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位,Ⅳ期转移性黑色素瘤病死率高、预后差,其5年存活率大约为15%。

  近些年,黑色素瘤发病率增长迅速,年增长率达3%~5%。据统计,2012年全球黑色素瘤新发病例232,130例,死亡55,849例,发病率为3.0/10万。其中,澳大利亚和新西兰是全球黑色素瘤发病率很高的国家。2012年,澳大利亚黑色素瘤的病死率为7.3~9.8/10万。美国每年约有9000人死于黑色素瘤。

  黑色素瘤在我国的发病率较低。来自GLOBOCAN的数据显示,2012年中国黑色素瘤发病率和死亡率分别为0.1/10万和0.3/10万。我国每年新发黑色素瘤病例约2万例。但是,基于我国人口基数大,临床上黑色素瘤的病例并不鲜见。

  早期黑色素瘤可通过手术切除治疗。可是,一旦黑色素瘤发展至晚期,药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段。然而,对于晚期黑色素瘤,多年来药物研发可谓停滞不前。

  1975年获美国FDA批准的烷化剂达卡巴嗪(Dacarbazine,DTIC)是较早的一个用于临床治疗黑色素瘤的药物。达卡巴嗪作用于细胞周期的G2期,抑制嘌呤、RNA和蛋白质的合成从而达到抗肿瘤作用。但是,达卡巴嗪单药治疗的反应率仅10%~20%,且病人6年存活率≤2%。虽然人们一直致力于将达卡巴嗪与其他药物联合使用以期改善达卡巴嗪单药的有效性,但多项研究结果显示联合用药与单药比较并无明显优势。

  近几年,黑色素瘤生物学和细胞传导信号的研究渐渐深入。个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是如今研究的热点,并诞生了一系列治疗晚期黑色素瘤的药物。

  2011年获美国FDA批准上市的易普利姆玛开创了黑色素瘤治疗的新时代,黑色素瘤免疫疗法的一大进步,2011年至今共有7个抗黑色素瘤药物获美国FDA批准上市。其中,有3个生物类药物、4个小分子类药物。靶向药物维莫非尼和考比替尼归罗氏所有,免疫治疗药物易普利姆玛和Nivolumab归百时美施贵宝(BMS)所有,靶向药物达拉非尼和曲美替尼归诺华所有(原属葛兰素史克,GSK),而另一个免疫治疗药物Pembrolizumab则归默沙东所有。

  免疫疗法抗体药物易普利姆玛、Nivolumab和Pembrolizumab是针对恶性黑色素瘤发生、发展和转移等多个环节而开发出来的,其目的是激发或调动机体免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力。与传统疗法相比,抗体药物疗效更为明显,不良反应更低。

  但是,黑色素瘤的发生、发展和转移由多个不同环节组成,单一靶点的药物治疗有限,多个靶点药物联合应用更能有效提高疗效,尤其是BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的联合应用已经成为现今治疗黑色素瘤的新方案。另外,近来的临床试验证实,易普利姆玛和Nivolumab的联合使用可缩小肿瘤体积,并已经成为热点。相信随着不同靶点抗黑色素瘤药物的联合应用,黑色素瘤用药市场亦将发生格局的新变化。

  易普利姆玛(Ipilimumab,BMS-734016)

  由BMS开发的易普利姆玛是较早的一个用于延长复发性黑色素瘤病人存活期的药物。易普利姆玛是一种针对细胞毒T细胞抗原4(CTLA-4)的全人源化单克隆抗体,其特异性阻断CTLA-4抑制信号通路,使得T淋巴细胞活化、增殖,渗入肿瘤组织内使癌细胞死亡;间接通过增强T淋巴细胞介导的免疫应答发挥作用。

  临床研究显示,易普利姆玛单药治疗晚期黑色素瘤的有效率为10.9%,对于晚期黑色素瘤已经是重大突破。总体而言,12%的黑色素瘤病人得到了长期控制。但是,该药可能造成严重、致命的免疫介导不良反应,较常见的不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病腹泄和结肠炎。

  维莫非尼(Vemurafenib,PLX4032/RG7204)

  约有60%的转移性黑色素瘤携带有BRAF V600蛋白突变体。于2011年8月获FDA批准用于治疗BRAF V600E基因突变不可切除或转移性黑色素瘤的维莫非尼是一种选择性BRAF V600E蛋白突变抑制剂,通过抑制BRAF,阻断MAPK信号通路,抑制致癌基因活性,从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖。

  维莫非尼具有高选择性。有研究表明,维莫非尼仅作用于携有BRAF V600E基因突变的黑色素瘤,对无BRAF V600E基因突变的黑色素瘤不产生抑制作用,反而可能通过激活正常BRAF增进肿瘤生长。

  临床试验证实,与标准化疗方案相比,维莫非尼可改善BRAF V600E基因突变型黑色素瘤病人有效率、无进展生存期和总生存率。可是,维莫非尼长期疗效并不理想,大多数病人用药后复发,并发展成耐药且致死的黑色素瘤。

  维莫非尼较常见不良反应有角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌,其它不良反应还有皮疹、光敏性增加、关节痛、脱发、疲劳以及心跳异常。

  达拉非尼(Dabrafenib,GSK2118436)

  达拉非尼是一种BRAF抑制剂。FDA于2013年5月29日批准达拉非尼用于治疗携带BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。随后,FDA又于2014年1月10日批准达拉非尼和曲美替尼联合使用治疗不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

  有研究结果显示,BAF信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖较重要的通路之一,其中信号蛋白的过度表达或突变可引起肿瘤的发生和发展。可是,BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中,BRAF的突变率很高。发生突变的BRAF基因超过70%是V600E突变。BRAF基因突变引起BRAF激酶激活,从而刺激黑色素瘤细胞生长。达拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。

  临床研究表明,达拉非尼可降低携带BRAF突变的晚期黑色素瘤病人的疾病进展及死亡风险,且对恶性黑色素瘤的脑转移表现出良好的治疗效果。

  达拉非尼常见不良反应有皮肤角质化过度、头疼、乳头瘤、发热、关节疼痛、脱发和手足综合症等。

  曲美替尼(Trametinib,GSK1120212)

  就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天,FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗的病人。

  曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激动和活性的可逆抑制剂,可以抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,可增进细胞增殖。BRAF V600E突变引起BRAF通路持续激活(包括MEK1和MEK2)。

  临床试验证实,与标准化疗相比较,曲美替尼可提高病人的应答率和无进展生存期。常见不良反应有心肌病、皮疹、腹泄和外周性水肿。

  BMS开发的Nivolumab是一种针对PD-1受体的全人源免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体,通过与PD-1结合,阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用,逆转肿瘤免疫微环境,恢复T细胞的抗肿瘤活性,抑制肿瘤生长。

  临床试验证实,Nivolumab的客观缓解率和1年生存率均优于达卡巴嗪,且3~4级与药物相关的不良反应发生率更低。不良反应有疲劳、瘙痒和腹泄。

  Pembrolizumab

  默沙东开发的Pembrolizumab是一种抑制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体。

  试验结果表明,Pembrolizumab单药治疗黑色素瘤的客观缓解率达41%。另外,Pembrolizumab治疗黑色素瘤病人的无进展生存期和1年总生存率均优于易普利姆玛。可见,易普利姆玛治疗无效的病人可使用Pembrolizumab继续治疗。Pembrolizumab常见不良反应有疲劳、红疹、腹泄和瘙痒。

  考比替尼(Cobimetinib,GDC-0973,XL-518)

  FDA于2015年11月批准罗氏MEK抑制剂考比替尼与BRAF抑制剂维莫非尼联用治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤。

  考比替尼是一种口服小分子MEK抑制剂,其通过选择性阻断MEK蛋白的活性,阻断其下游的信号通路传导。

临床试验证实,考比替尼与维莫非尼联用可显着增加黑色素瘤病人无进展生存期。MEK抑制剂与BRAF抑制剂联合应用可抑制因单药应用BRAF抑制剂引起的MARK通路再次活化而获得额外疗效,且不增加额外毒性。二者联用是未来治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤的一大趋势。联用时常见不良反应有腹泄、光敏反应、恶心、呕吐和发热。


NivolumabBMS


开发的Nivolumab是一种针对PD-1受体的全人源免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体,通过与PD-1结合,阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用,逆转肿瘤免疫微环境,恢复T细胞的抗肿瘤活性,抑制肿瘤生长。

  临床试验证实,Nivolumab的客观缓解率和1年生存率均优于达卡巴嗪,且3~4级与药物相关的不良反应发生率更低。不良反应有疲劳、瘙痒和腹泄。


阅读:西妥昔单治疗肠癌延长生命   阿司匹林可降低患胆管癌风险

医生在线肿瘤频道温馨提醒:文章描述内容可能并不符合您的实际病情,建议您可直接咨询 在线客服 或免费咨询热线:400-082-1008

相关文章

“伟哥”被发现可能存在致命副作用,促进腹动脉瘤恶化 西地那非(Slidenafil),俗称“伟哥”,由美国辉瑞公司研发,作为治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂而进行临床研究。现在被广泛用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。[详细] 清华科研开发新型CAR-T对抗实体肿瘤 近年来,过继性T细胞疗法在华体会手机娱乐 中展现出令人瞩目的效果,尤其是靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法在血液华体会手机娱乐 中获得了很高的响应率及持久的肿瘤抑制效果。然而CAR-T细胞疗法对实体肿瘤的效果差强人意,一方面是由于CAR固有的构造和信号特性存在一些缺陷,另一方面实体肿瘤免疫抑制性的微环境进一步加剧了T细胞的失能和死亡。[详细] TCR疗法治疗实体瘤低剂量就可导致80%患者肿瘤缩小 通过对人体的T淋巴细胞进行改造,将它们变成抗击癌症的细胞疗法,是癌症免疫疗法领域的重大进步之一。迄今为止,已经有4款嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法获得美国FDA的批准,治疗多种B细胞血液癌症。然而在治疗实体瘤方面,CAR-T疗法尚未表现出显著的效果。不过,基于T细胞受体(TCR)的在研疗法在治疗实体瘤方面喜讯不断,例如去年11月,Immunocore公司的TCR疗法tebentafusp在3期临床试验的中期分析中,显著提高患者的总生存率。[详细] 新候选疗法eftilagimodalpha与PD-1抑制剂Keytruda联用治疗头颈部鳞状细胞癌 Immutep公司宣布,该公司已经与默沙东(MSD)公司下属子公司达成临床试验合作协议。将开展2b期临床试验,检验其主打候选疗法eftilagimodalpha(又名efti或IMP321)与默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用,与Keytruda单药治疗相比,一线治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的疗效。[详细] 宫颈癌创新疗法降低死亡风险31%,提前终止3期临床试验 近期赛诺菲和再生元公司联合宣布,双方共同开发的PD-1抑制剂Libtayo作为单药疗法,在治疗经治复发/转移性宫颈癌患者的3期临床试验中,显著改善患者的总生存期。基于这一积极数据,独立数据监察委员会(IDMC)一致建议提前终止临床试验。这一数据将支持在2021年递交监管申请。这是初个在宫颈癌患者中与化疗相比,改善患者总生存期的免疫疗法。 [详细] 破碎的染色体为何会使癌细胞产生耐药性? 癌症是世界上健康危机之一,与某些疾病不同,癌症是一种不断恶化、不断耐药、不断复发的疾病。 “色鳞病”一词的字面意思是“染色体破碎”。经历了染色体去除的染色体首先分裂成许多片段,然后通过DNA修复随机重新连接在一起,发生非同源末端连接。有研究人员发现破碎的染色体会使癌细胞产生耐药性。[详细] 他汀真的可以抗癌吗?为什么他汀类药物可以抗癌? 去年10月,杂志上的一项研究让他汀抗癌成为热门话题,研究显示他汀类药物的使用可以降低肝癌的相关死亡率,还能降低肝癌的发病率。[详细] 研究表明 蛋白降解可增强抗PD-1/PD-L1疗法效力 过去十年里,抗PD-1/PD-L1抗体为代表的癌症免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化。虽然癌症免疫疗法对很多患者能够产生持久的疗效,但是多数患者仍然对癌症免疫疗法的应答短暂或没有应答。因此,开发增强癌症免疫疗法效力和使用范围的策略是这一领域的重要研发方向之一。近年来的研究表明,PD-1和PD-L1的表达和降解受到多种信号通路的控制,而通过靶向这些信号通路,可能提高免疫疗法的效果。[详细] 创新头颈癌疗法抑制RAS信号传导,获FDA突破性疗法认定 KuraOncology今日宣布,其在研疗法tipifarnib获得了美国FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者。这些患者在接受含铂化疗后疾病出现进展,而且变异等位基因频率≥20%。Tipifarnib是一种有效的选择性口服法尼基转移酶抑制剂,可以间接抑制HRAS蛋白活性。[详细] 癌症患者在放疗和化疗时,用药要注意哪些? 患上癌症之后,常见的治疗也就是放疗和化疗,其中就避免不了要使用药物,但是各种药物本身甚至有一定副作用的,尤其是抗癌药的副作用就更加巨大,在使用的时候就要加强注意。如果胡乱使用药物并且产生的副作用是很容易与疾病混淆的,还会造成对疾病的误判。[详细]
手机端查看更多优质内容
咨询客服 2 客服
点击咨询客服
电话 电话
400-082-1008
微信 微信
微信
公众号 公众号
公众号
置顶 置顶
Baidu
map