复旦大学：致力攻克致命癌症

致命癌症的攻克一直有人为此不懈努力。研究人员在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上报告称，在对人类细胞和小鼠模型的实验室测试中，一种实验性的疗法阻止了侵袭性的、难治的致命脑癌——胶质母细胞瘤和高级别胶质瘤。

由来自辛辛那提儿童医院医学中心、四川大学、厦门大学等机构的研究人员组成的一个研究小组在5月9日发布了他们的研究结果。

复旦大学鲁青：致力攻克致命癌症

领导这一研究的是现任职于复旦大学附属儿科医院及辛辛那提大学的鲁青（Q. Richard Lu）教授，其一直致力于胶质细胞发育和病变机制的研究，是该领域国际著名科学家，对中枢神经系统少突胶质细胞发育的转录调控和表观遗传调控机制做出了重要贡献。研究成果主要发表于Cell, Nature Neuroscience, Neuron, PNAS, Nature Medicine, Nature communication 等国际学术期刊。

2014年，鲁青教授曾领导四川大学、美国辛辛那提大学儿童医院医学中心等机构的研究人员组成的一个国际研究小组，在8月24日的Nature Medicine杂志上报告称，发现了引起一种侵袭性髓母细胞瘤（medulloblastoma）形式的一条新分子信号通路，并提出可将一种抗抑郁药物改作他用来靶向这条新信号通路，或可帮助对抗这种较常见的儿童脑癌（四川大学Nature子刊：老药新用，治疗癌症 ）。

在新研究中，科学家们通过测试一种多步骤治疗策略，找到了一种方法利用基因治疗来关闭长期以来与高级别胶质瘤形成相关的一个基因Olig2。Olig2编码蛋白在大多数胶质瘤中表达。除去Olig2基因可停止肿瘤生长，消除生成Olig2的细胞可阻断肿瘤形成。

鲁青说：“我们发现在动物模型中除去表达Olig2的分裂细胞可阻止胶质瘤发生及发展，并进一步证实Olig2是使得高级别胶质瘤具有侵袭性及抵抗治疗的遗传适应性的分子仲裁者。通过找到一种方法抑制肿瘤形成细胞中的Olig2，我们能够改变肿瘤细胞的组成，使得它们对靶向分子疗法敏感。这为在不同亚型的恶性胶质瘤中进行分层治疗提供了原理证明。”

当前的研究可能适用于高级别脑胶质瘤和致命的脑干肿瘤DIPG（弥散内生型脑干胶质瘤），DIPG表达Olig2，由于定位在控制一些重要功能的大脑区域而无法接受手术治疗。即使这些癌症较初响应特定的靶向疗法，它们会通过寻找遗传/分子变通方案来适应及逃避治疗，继续生长。

研究人员谨慎地表示，他们描述的治疗方法还需要大量额外的研究，离可能的临床测试仍有数年之遥。但鲁青博士认为，研究数据仍然是一个重大的研究突破。当前的研究找到了这些顽固癌症分子盔甲中的一个潜在裂缝。

这些癌症是由少突胶质细胞的前体细胞所形成，少突胶质细胞帮助为神经连接生成了绝缘材料。Olig2出现在脑细胞发育的早期阶段。通过广泛分析人类脑癌细胞和小鼠模型，研究人员在肿瘤的早期分裂及增殖细胞中观察到了Olig2表达。

Olig2促成了正常前体细胞转变为失控性分裂的异常恶性细胞。在癌细胞形成的情况下，研究人员看到Olig2驱动一些分子过程，使得形成了具有高度适应性、对其他遗传变化的促肿瘤效应敏感的胶质瘤细胞。

研究人员随后决定在肿瘤形成过程中除去Olig2阳性的分裂细胞。为了采用一种可以更快速从试验台转化至临床的方法，他们成功测试了一种利用工程单纯疱疹病毒（病毒载体）的基因疗法，将一种自杀基因传送到增殖的Olig2阳性癌细胞中。他们随后给予了一种已用于临床的抗疱疹病毒药物更昔洛韦（GCV）。删除Olig2的肿瘤无法生长。

研究人员还发现，抑制Olig2后，正在形成的脑癌细胞转变了方向和分子构成——从与少突胶质细胞前体细胞相似的细胞转而呈现出星形胶质细胞样脑细胞特征。它们继续形成肿瘤，但这些新形成的星形胶质细胞样脑癌细胞以高水平生成EGFR基因。

EGFR是临床上一些化疗药物治疗诸如乳腺癌等肿瘤的一个常见且有效的靶点。在对小鼠模型的反复测试中，抑制Olig2促进了胶质瘤形成细胞转变为表达EGFR的星形胶质细胞样细胞。在随后针对转化的人类和小鼠模型星形胶质细胞样癌细胞的反复测试中，研究人员用一种EGFR靶向化疗药物吉非替尼（gefitinib）治疗了这些细胞。治疗停止了新肿瘤细胞生长及肿瘤扩张。

鲁青博士说，进一步测试、验证和完善这一实验疗法有可能对阻止接受第一轮成功治疗的患者脑癌复发尤其有帮助。新治疗方法将有可能与其他现有疗法如放疗、手术、其他化疗和靶向分子疗法联合使用。

科学家们还在继续他们的研究，对人类癌细胞系和“人源化”高级别胶质瘤小鼠模型进行额外的测试。在这些工程小鼠模型中生长的脑肿瘤源自特定患者的肿瘤细胞，他们的家庭捐献出了活检样本用于研究。这使得研究人员能够在他们的治疗方案中测试可以较好地匹配特定患者肿瘤遗传构成的不同靶向药物。

在一项里程碑式研究中，来自Broad研究所和麻省总医院的研究人员揭示了一个全新的癌症生物学机制。通过研究携带异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的脑肿瘤，研究小组揭示出一些有关基因组自身如何折叠的指令发生了不同寻常的改变。相关论文发布在2015年12月23日的Nature杂志上（Nature发布癌症里程碑论文 ）。

由哈佛医学院的研究人员领导的一项研究证实，一些可改变细胞代谢的实验性药物也能够在因相同基因发生改变而罹患癌症的小鼠体内阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存期。发表在2015年12月14日Cancer Cell杂志上的这项研究，将焦点放在了与异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）编码基因遗传密码改变有关联的脑肿瘤上。这样的改变或突变存在于三分之一的大脑神经胶质瘤，以及一些血癌、皮肤癌、软组织癌和软骨癌症中（Cancer Cell：从代谢入手饿死肿瘤 ）

阅读：Cell为细胞生物学理论拨乱反正     抗癌药物的第二重功用被发现