肥胖阻断胰腺癌化疗疗效机制

　　在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现在较为常见的胰腺癌类型---胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）---中，肥胖增加炎症和结缔组织形成（desmoplasia）的机制。他们描述了肥胖人体内脂肪细胞、免疫细胞和结缔组织细胞如何相互作用引起一种增进肿瘤发展同时阻断化疗疗效的微环境产生。他们也鉴定出一种可能抑制这一过程的治疗策略。相关研究结果于2016年5月21日在线发表发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Obesity-induced inflammation and desmoplasia promote pancreatic cancer progression and resistance to chemotherapy”。

　　论文通信作者、麻省总医院放射肿瘤学科斯梯尔肿瘤生物学实验室（Steele Laboratory of Tumor Biology）研究员Dai Fukumura博士说，“我们在多种胰腺导管腺癌模式动物中评价了肥胖对肿瘤生长、发展和治疗反应等方面的影响，并且在癌症病人的样品中证实了我们的发现。除了发现来自肥胖小鼠和肥胖病人的肿瘤表现出较高水平的脂肪细胞和结缔组织形成之外，我们也鉴定出其中的根本病因。”

　　在全世界，胰腺导管腺癌（PDAC）是第四大引起病人死亡的癌症，而且一半以上被确诊患上PDAC的病人是体重超重或肥胖的。在PDAC病人当中，肥胖让已是较高的死亡风险增加了一倍以上。之前的研究已证实PDAC的特征是较高水平的结缔组织形成，同时伴随着胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell）过度产生胞外基质组织，这会增进癌细胞存活和迁移，同时阻断化疗药物进入肿瘤中。已知肥胖本身也会增进结缔组织形成，同时伴随着脂肪组织扩大，而在正常的胰腺中，这种扩大会引起炎症、纤维化和脂肪堆积，这种脂肪堆积也会引起炎症产生。

　　研究人员揭示出在肥胖的PDAC模式小鼠体内，水平增加的结缔组织形成是由通过血管紧张素Ⅱ-1型受体（antiogensin II type-1 receptor， AT1）信号通路激活胰腺星状细胞而引起的。这种激活是由脂肪细胞和肿瘤内部及附近的嗜嗜中性白细胞（一种免疫细胞）释放的IL-1ß分子所推动的。利用临床上用来治疗高血压的氯沙坦（losartan）抑制AT1信号通路会降低肥胖相关的结缔组织形成和肿瘤生长，同时增加化疗对肥胖小鼠的疗效，可是同时不对正常体重的小鼠产生影响。

　　研究人员接着对来自PDAC病人的肿瘤样品进行分析，揭示出水平增加的结缔组织形成和脂肪堆积仅在来自肥胖病人的样品中存在，而且来自300多名PDAC病人的数据也表明体重超重与化疗对病人的疗效下降相关联。

　　论文第一作者、斯梯尔肿瘤生物学实验室研究员João Incio博士说，“理解肥胖影响胰腺癌的机制可能有助我们鉴定出哪些病人可能较受益于AT1阻断剂或IL-1ß抗体治疗的生物标志物---如体重和水平增加的肿瘤纤维化。鉴于市场上可以容易购买已获得FDA批准的这两种试剂，这种策略可能很快转化为临床应用。除此以外，将体重放入到临床前研究设计中可能可以更好地解释为什么PDAC病人不会对常规的化疗药物产生反应。”