Sonic Hedgehog型髓母细胞瘤存在Elongator复合物生殖突变

德国海德尔堡儿童癌症研究中心Stefan M. Pfister、美国圣朱迪儿童研究医院Paul A. Northcott、德国欧洲分子生物学实验室Jan O. Korbel等研究人员合作有了新发现。他们揭示了Sonic Hedgehog型髓母细胞瘤中Elongator复合物的生殖突变。这一研究成果于2020年4月1日在线发表在《自然》杂志上。

通过分析所有蛋白质编码基因，研究人员在14%的髓母细胞瘤亚型Sonic Hedgehog（MBSHH）儿童患者中鉴定并验证ELP1基因的罕见功能丧失生殖变异体。ELP1是较常见的髓母细胞瘤易感基因，在MBSHH的小儿患者中，遗传易感性的患病率增加到40％。父母-后代和家系分析确定了两个有小儿髓母细胞瘤历史的家族。

与ELP1相关的髓母细胞瘤仅 限于分子SHHα亚型，其特征是由于染色体9q的体细胞丢失，导致ELP1的普遍双等位基因失活。大多数与ELP1相关的髓母细胞瘤在PTCH1中也表现出体细胞改变，这表明种系ELP1功能丧失型变体与SHH信号的组成性激 活相结合，使个体易于发生肿瘤。 ELP1是进化上保守的Elongator复合物的较 大亚基，它通过在摆动（U34）位置处的tRNA修饰催化翻译延伸。

ELP1相关MBSHH患者的肿瘤的特征是不稳定的Elongator复合物、Elongator依赖性tRNA修饰缺失、密码子依赖性翻译重编程以及未折叠蛋白应答的产生，这与模型系统中Elongator缺乏引起的蛋白质稳态丧失相一致。因此，蛋白质组不稳定的遗传易感性可能是小儿脑癌发病的决定性因素。这些结果表明，应对蛋白质稳态在其他癌症类型中的作用以及治疗干扰的潜力开展研究。

据了解，癌症基因组学已经揭示了许多促进人类恶性肿瘤的基因和核心分子过程，但是许多罕见癌症的遗传和分子基础仍然不清楚。遗传易感性占儿童癌症的5-10％，而与已知体细胞驱动程序事件协同作用的遗传事件则知之甚少。较近，已知癌症易感基因的致病生殖变异在5％的恶性脑肿瘤髓母细胞瘤患者中被发现。

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