研究让CAR-T细胞靶向细胞内蛋白，有望大幅扩展可治疗癌症类型
来源：医生在线
时间：2021/11/08 17:53
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CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症方面已经表现出显著疗效，然而在治疗实体瘤方面仍然面临多重挑战。其中一个阻碍是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。日前，宾夕法尼亚大学费城儿童医院的研究人员开发出一种新型的CAR-T细胞疗法，它们可以通过靶向癌细胞内部的蛋白来消灭肿瘤。研究人员表示，这一技术有望显著扩展CAR-T疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。这项研究发表在科学杂志《自然》上。
大部分驱动肿瘤发生的蛋白都是细胞内蛋白。虽然部分细胞内蛋白的片段能够被细胞的主要组织相容性复合体（MHC）呈递到细胞表面，但是很多肿瘤蛋白的突变率很低，在细胞表面呈现的特异性多肽片段非常少，让免疫疗法难于靶向。
在这项研究中，研究团队利用多组学技术，对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析，发现一种名为PHOX2B基因生成的多肽具有肿瘤特异性。PHOX2B基因在健康细胞并不表达，但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达，是免疫疗法靶向的理想靶点。
然而，由于被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短，能够与它特异性结合，但是又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。研究人员与Myrio公司合作，利用其技术平台对包含超过10的11次方个抗体片段的抗体文库进行了筛选。他们筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体（CAR），筛选出一款能与PHOX2B多肽特异性结合的CAR-T细胞疗法。
在动物模型中，这款CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。而且，进一步的研究显示，即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面，这款CAR-T细胞疗法都能够识别它。
“我们对这项研究感到非常兴奋。因为它让我们可以靶向那些以前认为‘无法成药’的癌症驱动蛋白。我们认为这种针对多肽的CAR-T细胞疗法有潜力大幅度扩展免疫疗法数目，并且显著提高能够获益患者的人数。”研究的作者，费城儿童医院的肿瘤学家JohnM.Maris博士说。
在这项研究中，研究团队利用多组学技术，对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析，发现一种名为PHOX2B基因生成的多肽具有肿瘤特异性。PHOX2B基因在健康细胞并不表达，但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达，是免疫疗法靶向的理想靶点。
然而，由于被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短，能够与它特异性结合，但是又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。研究人员与Myrio公司合作，利用其技术平台对包含超过10的11次方个抗体片段的抗体文库进行了筛选。他们筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体（CAR），筛选出一款能与PHOX2B多肽特异性结合的CAR-T细胞疗法。
在动物模型中，这款CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。而且，进一步的研究显示，即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面，这款CAR-T细胞疗法都能够识别它。
“我们对这项研究感到非常兴奋。因为它让我们可以靶向那些以前认为‘无法成药’的癌症驱动蛋白。我们认为这种针对多肽的CAR-T细胞疗法有潜力大幅度扩展免疫疗法数目，并且显著提高能够获益患者的人数。”研究的作者，费城儿童医院的肿瘤学家JohnM.Maris博士说。
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