非小细胞肺癌小分子靶向药物

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，较终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。

　　共识一：

EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性较强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调造成带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。引起这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而造成对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。

　　上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的病人缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子。韩国的团队也报道原发性耐药病人中有19% 的病人具有BIM 多态性。Wu 等的研究表明，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性。

　　共识二：

根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：

　　①出现耐药突变，如T790M 突变；

　　②旁路激活，如c-MET 扩增；

　　③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；

　　④下游信号通路激活，如BIM 的多态性引起EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。

　　50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，引起EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所造成，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。除此以外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

　　AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组病人中，31 例病人参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性病人中，RR 为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的病人（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药病人受益。另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入组病人中，T790M 阳性的病人ORR 为59%（95%CI 45~73）。

　　INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014年的ASCO 会议显示入组的41 名病人中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。近来吴一龙教授的团队研究表明，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的病人接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的病人接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

　　共识三：

识别病人不同的进展方式予以不同治疗方式如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病爆发进展，因而可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，前列耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。

　　IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例前列吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 病人，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟（33% 病人死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）。虽然此项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为前列吉非替尼耐药后疾病进展病人的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。

　　然而此项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式，比如是广泛进展等还是缓慢进展、局部进展，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，引起联合治疗组较单用化疗组肠胃道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 是多种多样，不是单一疾病，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

　　共识四：

根据临床表现的治疗管理策略ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌病人应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207 名病人，其中93 例较终还是在进展后继续进行了治疗。这部分病人第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着假使病人在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益。这是一个非常具有个性化的决定，不少缓慢、无痛、无症状的疾病进展的病人可以继续应用较初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和病人有没有症状的基础上进行的个性化选择。

　　小结2014 年，Sacher 发表文章指出在病人出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：

　　①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；

　　②进展是否为局限性？假若是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；

　　③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；

　　④是否可以参加临床研究？强烈 参加；

　　⑤化疗联合TKI 或者单用化疗。

　　可是，同一病人可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略未必对所有耐药病人均有效；如何无创而动态精准的区分病人的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。