肿瘤耐药和其发生机制

来源:万方医学网 时间:2011/09/20 15:41 阅读:1593
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  一、什么是肿瘤耐药?肿瘤耐药概述

  目前,许多肿瘤常规化疗效果差,预后不良是困扰临床的重要难题,而肿瘤多药耐药性(MDR)则是肿瘤化疗失败的关键因素。经治疗后。残存的肿瘤干细胞耐药性形成,常导致对某些药物治疗敏感性降低,并引起肿瘤复发甚至转移,因此MDR已成为当今医学界研究的热点。

  人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药(nature resistance )和获得性耐药(acquired resistance);根据耐药谱又分为原药耐药(primary drug resistance ,PDR)和多药耐药(multidrug resistance , MDR)。PDR只对诱导的原药产生耐药,面对其它药物不产生产交叉耐药;MDR是由一种药物诱发,但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。人们为更好地了解肿瘤耐药对化疗患者的潜在影响,而对MDR的发生机制、检测手段及逆转耐药等方面进行了广泛深入研究,取得很大进展。

  二、耐药发生的机制

  1、DNA修复能力的增强与耐药的关系

  DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点,这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复,切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。化疗药致使DNA损伤,当二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶活性增强(MGMT)可增加其对化疗药的耐药程度。

  阿非迪霉素(aphidicolin)是DNA多聚酶α和γ亚基的抑制剂。

  2、P-糖蛋白与多药耐药

  目前研究较多的是多药耐药,与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年,Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白,在敏感细胞中却不存在。以后,研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白,其分子量在1.3×105~1.8×105之间,主要集中在1.5×105~1.8×105之间。并发现该糖蛋的表达和细胞膜的通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度有关。定位于7号染色体的q21.1带上的MDR1基因。完整的P-gp分子共有12个跨膜疏水区和2个ATP结合位点,在膜内以二聚体或四聚体方式存在。

  P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵,也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合,也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合,通过ATP提供能量,就可将药物从细胞内泵出细胞外,使药物在细胞内浓度不断下降,并使其细胞毒作用减弱直至散失,出现耐药现象。

  P-gp在正常胆管、肾、小肠、肾上腺、造血干细胞等均有表达,负责激素运输及排泌毒物等生理功能。P-gp高表达的肿瘤病人常伴预后不良,如低缓解率、高复发率、生存期短,可作为预后评价指标。

  钙拮抗剂(或钙调蛋白拮抗剂)如维拉帕米、异博定、尼卡地平可使耐药细胞部分恢复对化疗药物的敏感性,其中以维拉帕米的作用较明显。维拉帕米对耐药细胞的作用不是通过调节钙浓度,而是与抗癌药物竞争P-糖蛋白的结合位点。但是钙拮抗剂在逆转耐药的剂量下还具有一些副作用,使这类药物临床应用受到限制。

  钙调蛋白(CAM)抑制剂:改变膜电位,使耐药细胞膜电位恢复至敏感细胞水平,从而恢复其敏感性。如钙调蛋白拮抗剂三氟拉嗪的作用。

  亲脂性化合物:环孢菌素类(环孢菌素A及其衍生物SDZPSC833)。

  激素及抗激素类化合物:(TAM)及抗孕激素药RU486 ,孕酮、甲地孕酮。

  下一页:谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)与肿瘤耐药性、蛋白激酶C(PKC


   3、谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)与肿瘤耐药性

  GSTs是一种广泛分布的二聚酶,它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。根据其在细胞内定位的不同,一般可分为α、μ、π、θ及膜结合微粒体5种类型 。GST-π又称酸性同工酶,是从胎盘中分离出来的一种酸性GST,其基因定位于11号染色体的q13位置。有7个外显子和6个内含子,全长3kb。它与恶性肿瘤关系较密切,约占其总数的90%,主要分布于消化道、泌尿系统和呼吸道上皮。

  GSH是一种含半胱氨酸的三肽,为细胞内主要的非蛋白巯基。GSTs能够催化机体内亲电性化合物与GSH结合,使有毒化合物增加水溶性、减少毒性,较终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质(如DNA、RNA和蛋白质)结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害,而肿瘤细胞可以通过调节GSH水平、增加GST活性等加速化学药物的代谢。

  针对谷胱甘肽和GST的逆转剂:目前抑制GSH的药物有丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine ,BSO)、硝基咪唑类、VitK3、扑热息痛、硒酸钠、硒半胱氨酸、GS-EA等。BSO是一种人工合成的氨基酸,它是GSH合成限速酶-γ谷氨酰-半胱氨酸合成酶的效果很强抑制剂,能有效地阻断GSH的合成,从而降低细胞内GSH水平,并增加肿瘤细胞对Mit、DDP和MMC的敏感性。利尿酸,其可逆转烷化剂的耐药,且有实验证实与BSO联用时逆转作用更大。此外,还有依他尼酸(ethacrynic acid)等。

  4、拓扑异构酶Ⅱ

  拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶,它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接,拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点,拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。

  5、蛋白激酶C(PKC)

  PKC是一组Ca2+/磷脂依赖的同工酶,由两个不同的功能部位组成,即与磷脂、甘油二酯结合的疏水性调节部位,以及含有ATP的底物蛋白结合区域,后者是亲水性催化部位。PKC有12种类型,各亚型具有不同的组织表达和特定的细胞定位,其中,PKCα和PKCθ与肿瘤多药耐药的关系较为密切。PKC在机体细胞增值、分化和凋亡信号传导调控方面发挥重要作用,同时在肿瘤发生、发展及对抗瘤因子的反应方面也扮演着重要角色。PKC参与蛋白质的磷酸化过程,而p-gp是一种磷酸化蛋白,MDR细胞中PKC活性增高,说明两者存在一定的联系。

  根据作用于PKC的部位,其抑制剂可分为3类:①作用于催化区;②作用于调节区;③对以上两区均有作用。目前已证实的逆转剂有Staurosporine及其衍生物NA-382、CGP41251;此外还有K-252a、calphostinC、H-7等药物。

  6、多药耐药相关蛋白(multidrug related protein,MRP)

  1992年新发现的MRP属ABC转运蛋白超家族成员,MRP基因定位于16号染色体p13.1带上,由6500bp组成,编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白,分子量为190kD。MRP至少有四种亚型,已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一。耐药的发生与依赖ATP的谷胱甘肽S结合载体(glutathione-S-conjugate carrier)活性提高的缘故,谷胱甘肽S结合的输出载体又称为“GS-X泵”,它可将阴离子的共轭物排泄出细胞,并在清除外源性毒素中发挥作用。

  MRP能介导药物中的谷胱甘肽硫共轭物、葡萄糖醛酸甙共轭物和硫酸盐共轭物排出细胞。MRP转运的步骤可能为:GSH合成→GSH与药物偶和→MRP将药物泵出细胞外。MRP不但定位于血浆细胞膜,而且存在于内质网、高尔基滤泡处,提示MRP还可在细胞内隔离药物,使药物不能与靶位点结合,从而间接导致耐药。

  喹啉类、抗激素类(如抗孕激素RU486)、非甾体抗炎药(NASID)、SN-38、GST耗竭剂都能逆转MRP介导的MDR。

  多药耐药相关蛋白增高可引起ADR、表阿霉素、鬼白乙叉苷(VP-l6)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(VCR)、放线菌素D、秋水仙素等耐药。

  下一页:肺耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)

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  7、肺耐药蛋白(LRP)

  肺耐药蛋白是1993年由Scheper等在1株无p-gp表达的对多种药物耐药的非小细胞肺癌细胞系SW-1573中很早发现的与多药耐药有关的蛋白称LRP。LRP基因定位于16号染色体,LRP的cDNA全长2688bp,编码896个氨基酸,分子量为110kD,为一种穹隆蛋白(vault protein),现发现它广泛分布于正常组织细胞,主要位于胞浆,呈粗颗粒状或囊泡状。MVP可通过两种途径引起MDR:一是封锁核孔,使药物不能进入细胞核,二是使进入细胞内的药物转运至胞质中的运输囊泡,呈房室分布,较终经胞吐机制排出。

  LRP可随介导顺铂、卡铂、烷化剂等一些P-gp和MRP不能介导的药物从核到胞浆重新分布而产生耐药。已知上述药物均以DNA为靶点,故LRP的高表达可能主要通过核靶点屏蔽机制引起MDR出现。此外,还与细胞毒性/抑制性化疗药物被包裹在隔离微囊内而不能发挥作用有关。

  8、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)

  BCRP定位于染色体4q22,含有一个开放读框(ORF),编码一个633氨基酸的蛋白,至少与50个ATP结合盒(adenosine triphosphate -binding cassette,ABC)膜转运蛋白具有同源性。BCRP结构的较主要特点是只有一个ATP结合结构域和一个疏水性的跨膜结构域,这与典型的ABC转运蛋白明显不同,后者往往由两个同源部分组成,每个部分含有一个ATP结合结构域和一个疏水性的跨膜结构域。因此,称BCRP为半转运蛋白,推测可能本身或与其它转运分子形成二聚体或多聚体而发挥作用。

  9、细胞凋亡与耐药

  p53、bcl-2和c-myc发生缺失、突变等导致表达异常(突变型)时,对凋亡过程调控异常,可抑制化疗药物诱导的凋亡,导致耐药,同时也可特异性激活MRP-1/P-gp,产生MDR。c-myc基因很可能参与了mdr1基因的调控。半胱氨酸蛋白水解酶和耐药:天门冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶家族即caspase家族,亦称ICE/CED-3家族,是一组与细胞凋亡有关的蛋白酶,也参与MDR。Topo I和Topo II可作为caspase 3和6作用底物。化疗药物引起细胞凋亡均须激活caspase。

  加入促凋亡物质如全反式维甲酸等可降低耐药细胞BCL-2、BCL-XL等基因的表达。植入促凋亡基因,如野生型p-53基因等。

  10、其它

  细胞膜的改变影响药物的转运和外排;细胞激素受体量和亲和力的改变;一些细胞因子(如IL-6 [42])等也与肿瘤细胞耐药的发生相关。

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