肿瘤进化与耐药有什么关系吗？

肿瘤也像其他生物一样，遵循着自然界的规律：物竞天择，适者生存。在同样的肿瘤、同样的病人身上，会存在多种不同的肿瘤细胞，这也是耐药发生的根源。测序技术以及大量临床数据的积累让科学家们对肿瘤进化有了一定的了解，也降低了抗肿瘤候选药物的失败率。然而，成功的几率还是不及期望，即使药物在一开始达到了疗效，但是耐药问题还是无法避免。

在肿瘤的发生发展过程中，如果没有干预治疗，肿瘤自身会逐渐形成多种不同的细胞群，尽管这些细胞群是密切相关的，但其表型、基因组乃至对干预治疗的响应都差之甚远。干预治疗会改变肿瘤的选择压力，使得对药物敏感的肿瘤细胞群逐步被清除，而不敏感的细胞群则存活下来。因此，干预治疗会让那些强大的耐药克隆被筛选而保留下来。

肿瘤的异质性普遍存在于原发肿瘤和转移性肿瘤中，其中包括很多肿瘤突变和一些药物靶点。靶向特有突变的治疗相比广谱的治疗更加局限，例如靶向FGFR的抑制剂的治疗效果与患者的FGFR水平呈正相关。因此，临床试验需要根据生物标志物的表达情况对患者进行分层分析。然而，如今的研究很多都只基于单一样本和/或单一时间点的评估，很容易遗漏一些亚克隆群的突变。例如，有20%带BRAF (V600E)突变的黑色素瘤患者对针对此突变的BRAF抑制剂仍然无响应。这种全新的耐药可能是由于药物靶向的信号通路过度或其他与细胞存活相关通路的活化补偿引起的。

相反，获得性耐药是药物敏感的细胞群被清除后，耐药细胞群逐渐扩增引起的，通常出现在数月的治疗后。这一类例子很多，例如非小细胞肺癌患者使用小分子EGFR抑制剂后回出现EGFR的T790M突变；使用BRAF抑制剂治疗BRAF-V600E突变的黑色素瘤患者会出现RAS突变；结肠癌患者使用EGFR单克隆抗体治疗后会出现KRAS突变。

另外，放射学检测发现，一般来说转移性肿瘤有超过十种耐药的亚细胞群，表明不同个体存在多种多样的耐药机制，特别是对于转移病灶负荷很高的患者。因此，深入理解体细胞突变以及肿瘤复杂性有助于人们解决现行疗法无效的问题，并可通过联合用药以克服耐药。理论上，人们认为两种及以上不同耐药机制的靶向药物联合起来可以攻击更多的肿瘤细胞。