靶向蛋白质刹车，提高CAR-T效果
来源：医生在线
时间：2021/12/08 17:39
阅读：460
分享
如今，CAR-T已成为针对癌症的免疫疗法中重要的新进展之一，并在血液肿瘤中取得了许多突破，但这种经过改造的T细胞在体内的增殖时间往往很短，也就是所谓的T细胞耗竭，这大大限制了CAR-T疗法的抗肿瘤效果。
研究团队在小鼠中使用CRISPR-Cas9全基因组筛选，发现SOCS1蛋白是抑制CD4+T细胞增殖和存活的重要“刹车”。在人类CD19靶点的CAR-T细胞中抑制SOCS1，能够显著改善CD4+CAR-T细胞的持久性和CD8CAR-T细胞的功效。因此，研究团队表示，抑制SOCS1能够提高CAR-T疗法对癌症的治疗效果。
癌症患者初对CAR-T细胞治疗反应良好，但之后癌症复发或继续进展，CAR-T细胞的持久性差是导致这一情况的罪魁祸首。CAR-T细胞疗法的关键成分之一CD8+T细胞，在受到抗原刺激后可以持续自我增殖。但另一个关键成分CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。
为了找到CD4+T细胞被抑制的机制，研究团队使用CRISPR-Cas9筛选,技术，在全基因组范围内寻找抑制CD4+T细胞的基因，研究团队发现，当SOCS1基因被CRISPR-Cas9敲除时，CD4+T细胞会迅速恢复增殖。进一步的分析表明，该基因还可以调节免疫系统，阻断几种信号通路并削弱CD4+T细胞的增殖，也就是说SOCS1是抑制CD4+T细胞增殖和存活的重要“刹车”。
接下来，研究团队对患有膀胱肿瘤的小鼠进行了实验，使用抗肿瘤CD4+T细胞对其进行了治疗。随着T细胞增殖，SOCS1敲除的T细胞成功抑制了肿瘤。研究团队还发现，敲除SOCS1的T细胞比对照T细胞更有效地浸润肿瘤近十倍。
此外，SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥着作用。在患有黑色素瘤的小鼠模型中，研究团队观察到，与对照T细胞相比，敲除了SOCS1的肿瘤特异性CD8+T细胞对肿瘤产生了显著且持久抑制作用。研究团队发现，在进入肿瘤的敲除了SOCS1的T细胞中，研有更多数量的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗肿瘤作用的原因。
研究团在人类CD4+CAR-T细胞和CD8+CAR-T细胞中验证了这些发现，研究结果显示，在小鼠淋巴细胞白血病模型中，用敲除SOCS1的CAR-T细胞治疗能够产生更好的肿瘤抑制效果，并且在骨骼中积累的CAR-T细胞数量高出2倍。
这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程，他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子——ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。
该研究表明，敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因，能够防止T细胞衰竭，并增强抗肿瘤活性。这些结果表明，DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶标，为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的路线图。
该研究利用大型数据集和先进的算法，识别出了神经母细胞瘤免疫肽组富含源自对肿瘤发生至关重要的蛋白肽，并重点针对人类白细胞抗原（HLA）-A*24:02上发现的未突变的肽——QYNPIRTTF，该肽源自神经母细胞瘤依赖性基因和核心转录调节因子PHOX2B，并且可以被“以肽为中心”的嵌合抗原受体（PC-CAR）进行靶向治疗。
PC-CAR是一种新型工程化T细胞，可以刺激免疫反应，从而根除体内肿瘤。这些发现为通过免疫疗法治疗更广泛的癌症，以及将每种疗法应用于更大比例的人群打开了大门。
癌症患者初对CAR-T细胞治疗反应良好，但之后癌症复发或继续进展，CAR-T细胞的持久性差是导致这一情况的罪魁祸首。CAR-T细胞疗法的关键成分之一CD8+T细胞，在受到抗原刺激后可以持续自我增殖。但另一个关键成分CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。
为了找到CD4+T细胞被抑制的机制，研究团队使用CRISPR-Cas9筛选,技术，在全基因组范围内寻找抑制CD4+T细胞的基因，研究团队发现，当SOCS1基因被CRISPR-Cas9敲除时，CD4+T细胞会迅速恢复增殖。进一步的分析表明，该基因还可以调节免疫系统，阻断几种信号通路并削弱CD4+T细胞的增殖，也就是说SOCS1是抑制CD4+T细胞增殖和存活的重要“刹车”。
接下来，研究团队对患有膀胱肿瘤的小鼠进行了实验，使用抗肿瘤CD4+T细胞对其进行了治疗。随着T细胞增殖，SOCS1敲除的T细胞成功抑制了肿瘤。研究团队还发现，敲除SOCS1的T细胞比对照T细胞更有效地浸润肿瘤近十倍。
此外，SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥着作用。在患有黑色素瘤的小鼠模型中，研究团队观察到，与对照T细胞相比，敲除了SOCS1的肿瘤特异性CD8+T细胞对肿瘤产生了显著且持久抑制作用。研究团队发现，在进入肿瘤的敲除了SOCS1的T细胞中，研有更多数量的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗肿瘤作用的原因。
研究团在人类CD4+CAR-T细胞和CD8+CAR-T细胞中验证了这些发现，研究结果显示，在小鼠淋巴细胞白血病模型中，用敲除SOCS1的CAR-T细胞治疗能够产生更好的肿瘤抑制效果，并且在骨骼中积累的CAR-T细胞数量高出2倍。
这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程，他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子——ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。
该研究表明，敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因，能够防止T细胞衰竭，并增强抗肿瘤活性。这些结果表明，DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶标，为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的路线图。
该研究利用大型数据集和先进的算法，识别出了神经母细胞瘤免疫肽组富含源自对肿瘤发生至关重要的蛋白肽，并重点针对人类白细胞抗原（HLA）-A*24:02上发现的未突变的肽——QYNPIRTTF，该肽源自神经母细胞瘤依赖性基因和核心转录调节因子PHOX2B，并且可以被“以肽为中心”的嵌合抗原受体（PC-CAR）进行靶向治疗。
PC-CAR是一种新型工程化T细胞，可以刺激免疫反应，从而根除体内肿瘤。这些发现为通过免疫疗法治疗更广泛的癌症，以及将每种疗法应用于更大比例的人群打开了大门。
荐 相关文章
肿瘤耐药是什么意思？
耐药性又称为抗药性，一般是指病原体与药物屡次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物、寄生虫和肿瘤细胞都可以产生耐药性。[详细]
结肠癌靶向药耐药后怎么办
如果肠癌晚期的病人对应用的靶向治疗药物出现耐药，常常会根据既往靶向药物使用的情况，选用其他的靶向治疗药物。[详细]
什么是肿瘤耐药？
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的耐受性，一旦耐受性产生，其治疗效果就会明显下降。肿瘤细胞的耐药性通常识别为内在性耐药（或称原发性耐药）和获得性耐药（或称继发性耐药）。前者在治疗开始时癌细胞对药物即不敏感，后者是指原来对药物敏感的癌细胞群，在反复治疗经与药物屡次接触的过程中出现了耐药性。[详细]
癌症患者出现耐药了怎么办？
西医药物的治疗给广大肿瘤患者带来了福音，然而不可规避的耐药现象的发生使得有些患者的疗效不佳甚至失败，导致癌症易复发，对人类健康构成了严重的威胁。癌症药物治疗路上出现耐药性是常见问题，患者只要按照医生建议及时检查、根据实际情况调整用药、联合治疗即可。[详细]
肿瘤的耐药性分类
肿瘤一旦生耐药性，就使药物不能发挥抗癌作用。即使肿瘤的大多数被杀死了，而这一小部分具有抗药性的癌细胞依然会继续生长，造成癌症的复发，并且使得以后的抗癌化疗变得无效。因而，癌细胞对药物的抗药性已经成为癌症化疗中的一大难题。而且，肿瘤对药物的耐药性往往表现为多药耐药，即肿瘤细胞除对一种药物产生抗药性外，还对多种作用机制迥然不同的药物产生抗药性。[详细]
乳腺癌内分泌治疗耐药了怎么办？
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。数据显示，乳腺癌发病率位列女性恶性肿瘤之首，2020年我国乳腺癌发病人数约为42万，且呈持续上升趋势。[详细]
hth在线登录
治疗的较佳时间是什么时候？
无创，无痛，患者只要躺在床上，接受一种神奇射线的照射，即可准确"爆破"癌细胞，每次治疗过程不超过30分钟，治疗结束后，患者即可离开，不影响日常生活，治疗副作用大大减小。这种抗癌方式你听说过吗？这并不是夸夸其谈，事实上，质子治疗就因为能够显著地增加对肿瘤的杀灭效应，减少传统放疗对正常组织和器官的毒副作用等优势，在临床被广泛运用。[详细]
肺癌靶向药治疗耐药了怎么办？
肺癌靶向治疗出现耐药性是很正常的。对于这类患者，需要及时停药，再次去医院检查，寻找新的治疗靶点，找出耐药原因，进行针对性治疗。[详细]
肿瘤耐药性是什么意思？
临床上我们经常会遇到这样的现象:恶性肿瘤刚开始化疗时肿瘤细胞对药物敏感，化疗后肿瘤体积迅速缩小。但一旦残留肿瘤增大，再次使用同样的化疗药物效果就会降低，甚至无法控制肿瘤的发展。此时提示肿瘤细胞对抗癌药物有耐药性。[详细]
靶向药有哪些？靶向药耐药了怎么办？
通常，靶向药物可分为两类:具有特定治疗靶点的靶向药物和具有多个治疗靶点的多激酶抑制剂。[详细]
手机端查看更多优质内容
