中重度癌痛药物治疗更新进展

　　慢性疼痛是指超过伤口愈合期的、扰乱睡眠或者正常活动的、且无法用诊断疾病或异常状态的病理学很低标准来解释的疼痛。在诊断癌症之时约 1/4，抗癌治疗过程中约 1/2，晚期癌症中约 3/4 患者伴有癌痛。药物治疗是控制癌痛的主要手段。根据癌痛的三阶梯原则，慢性中重度癌痛主要选择阿片类药物，因为阿片类没有封顶效应，止痛效果确切。但由于医生与患者对阿片类药物成瘾性及不良反应等的顾虑，导致目前阿片类药物使用的力度不够。本文就慢性中重度癌痛的药物治疗及进展做一简单综述。

　　一、阿片类

　　1 、吗啡：WHO 强烈 使用吗啡控制中重度疼痛。吗啡可使 85%重度慢性疼痛得以缓解。其优点为用量小、止痛效果肯定且副作用小。但因为必须由专业人员实施，且吗啡对神经病理性疼痛效果不理想等局限性，导致临床使用相对受限。此外，吗啡也是处理爆发痛的解救用药，或可联合非阿片类药物及介入治疗。但是，目前吗啡的使用还未普及，原因一是来自对成瘾性的畏惧，二是源于社会心理的顾虑--在社会舆论导向中，使用吗啡成了临近死亡的预示。所以需要更好地普及疼痛教育。

　　 2、 哌替啶：哌替啶具有止痛效果快、价格便宜等特点，但其止痛作用较弱、维持时间短、且长期使用可能引起神经中毒症状，故不 为癌痛药物治疗的优选，只建议急性疼痛的短期使用。

　　3 、羟考酮：羟考酮是类似吗啡的一种强阿片类镇痛药，为 μ 受体特异性配体，伴有部分 K 受体激动剂特性，没有封顶效应。它的生物利用度＞60%，比吗啡更高，镇痛效果为同等剂量吗啡的 1.5 倍。研究显示，羟考酮受年龄、肾功能的影响较小，因此用于老年人相对安全。有临床研究显示羟考酮镇痛效果与吗啡接近且中枢神经系统副作用小于吗啡。所以目前羟考酮仍是中重度疼痛的前列选择。同等剂量的羟考酮血药浓度存在个体差异，这与CYP2D6 酶的是否缺失有关，该酶在 5-10%的高加索人种中缺失。

　　4 、芬太尼：芬太尼贴剂使用 12-16 小时后可达到稳定的血药浓度。芬太尼贴剂适用于既往接受过阿片类药物治疗及儿童与老年患者。有研究发现接受过阿片类药物止痛的 2-16 岁儿童，使用芬太尼透皮贴剂替代口服吗啡安全且耐受性良好。现在，透过粘膜和透过口腔吸收的短效剂型也已经研发出来用于短期爆发痛。这些剂型作用迅速，持续时间相对短，镇痛效果好。然而 的透皮芬太尼的等效剂量（60mg/d 口服吗啡相当于 25μg/h 芬太尼）可能导致初始剂量低于治疗量，只能缓解一部分病人的疼痛。

　　有报道 一种更积极的剂量换算公式为 2:1（口服吗啡 mg/d :透皮芬太尼 μg/h）的转换比率。这个比率是在综合考虑了文献综述和临床经验后得出的，可以帮助临床医师对疼痛患者的药物治疗做到个体化。 德国进行了芬太尼对比缓释吗啡的费用比较研究，使用芬太尼一年会比控释吗啡消耗更高的成本，但是却能获得更高的生活质量，因此在每个质量调整生命年（quality-adjustedlife years）里获得了更高的成本效用比（cost-utility ratio），高达 15,960 德国马克。这个决策分析模型的结果支持芬太尼在治疗中重度疼痛的成本效益比上有优势。另 一研究显示，93.8%患者由其它阿片类药物换用芬太尼透皮贴后感觉镇痛效果满意，在疼痛控制、生活质量和治疗满意度上均随治疗时间而显着改善，芬太尼透皮贴的用药剂量从第三阶梯到第一阶梯递减，肿瘤转移患者用药剂量大于非转移患者。但大部分时间里，芬太尼的使用剂量稳定在 50μg/h。

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　　 5、 氢吗啡酮：氢吗啡酮是一种缓释剂型，持续 24 小时稳定镇痛。欧洲国家已经开始应用氢吗啡酮治疗中重度疼痛，共有五种剂量类型，4mg，8mg，16mg，32mg 和 64mg。吗啡当量与氢吗啡酮的转换比率为 5:1。在我国，氢吗啡酮尚未上市，处于注册临床研究阶段。一项国外研究显示，336例患者在氢吗啡酮使用期间，疼痛程度得到了明显缓解。

　　长期重复口服 OROS（一种专利性控释配方，即：口服缓释渗透治疗系统）氢吗啡酮一日一次能够持续控制慢性中重度疼痛，几乎所有病人评价疼痛缓解“好”或者“完全”，而且对于爆发痛解救药物的使用也明显下降。因为缓释渗透技术减少了每日多次服药的不便，更好镇痛的同时也提高了患者的生活质量。这是该技术首先在镇痛药领域得以应用。酒精的直接接触会增加氢吗啡酮的 Cmax 和镇静作用，OROS??氢吗啡酮的外面覆盖了一个坚固的外壳，更好地保护药物免受体内环境的影响，受进食影响小，即使有酒精，也不会导致氢吗啡酮的迅速大量释放。

　　 6 、美沙酮：起初很少用于治疗疼痛。20 世纪40年代时，由于二战中吗啡难以获得，所以它成为了吗啡的替代品。目前已经得到了广泛使用。美沙酮是合成的阿片激动剂，口服生物利用度高。起效慢，作用时效长。适用于慢性疼痛，但其止痛常不够完全，较少用于急性创伤痛。因为其戒断症状较轻，可作为阿片类成瘾者的戒断药，但脱瘾较难。美沙酮药代动力学特征显示其终末半衰期变化范围大，4-130h 不等，因此可能导致药物蓄积引起毒副反应，临床上须谨慎使用。医生或患者对美沙酮不熟悉都是美沙酮滥用相关死亡的危险因素，尤其是年轻男性的滥用后果更加严重。

　　7、曲马多：是一种非典型镇痛药，具有多种镇痛机制，包括弱阿片类活性作用和去甲肾上腺素及血清素路（norepinephrine and serotonin pathways）。在中度癌症相关疼痛中镇痛效果肯定，副反应通常比强阿片类药物少。在神经病理性疼痛中也有效。又因为其使用方便，可以通过口服，直肠给药，静脉，皮下肌注等途径给药，同纯阿片类激动剂相比，便秘、呼吸抑制等不良反应较轻，所以临床使用广泛。

　　少见的副作用是血清素沉积综合征（Serotonin syndrome deposition），而该副作用在曲马多和选择性 5 羟色胺受体抑制剂（SSSRIs）合用于抑郁症时会着增加。在老年患者中，这种相互作用应加以考虑，因为老年患者会经常发生这一系列症状，控制抑郁可让镇痛药物剂量使用很大化，同时镇痛理想也能使抑郁得到很大控制。由于曲马多经肝脏代谢，肾脏排泄，而老年人肝肾功能都会减弱，故 老年人群的开始剂量为 12.5-25mg。曲马多和氯氨酚合用于老年患者的安全性有效性也都有报道。

　　8 、氢可酮：氢可酮是一种半合成的阿片类药物，特性与可待因相似。通常被用于缓解中度疼痛，它能通过中心阿片受体作用于中枢神经系统和平滑肌。镇痛效果比吗啡稍强。也可用于缓解刺激性咳嗽，止咳效果不优于可待因。常与解热止痛药配伍成复方制剂联合镇痛。虽然副作用率发生较低，但长期使用也会产生耐受性、成瘾性。氢可酮通过肝脏的CYP2D6酶代谢，该酶代谢缓慢者的血药浓度比代谢迅速的人群更加稳定。两项随机对照研究显示：氨酚可待因和氨酚氢可酮在中重度疼痛患者的镇痛效果和副作用无明显统计学差异。而 曲马多、可待因、氢可酮三者比较时：镇痛效果相仿，副作用率曲马多略高于其余二者。

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　　二、非阿片类

　　非阿片类镇痛药物如NSAID类、抗惊厥、抗抑郁药物等常用于中重度癌痛的辅助治疗，可增加镇痛疗效并减轻阿片类药物的副反应，如恶心、呕吐、便秘、镇静和呼吸抑制等。目前，辅助药物主要包括：对乙酰氨基酚、抗心律失常药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药、巴氯酚、苯二氮、辣椒素、钙通道阻滞剂、盐酸可乐定、中枢神经系统兴奋剂、皮质类固醇、局麻药、N甲基天冬氨酸受体拮抗剂、非甾体类消炎药、己酮可可碱、东莨菪碱等。

　　1 、氯胺酮：氯胺酮的镇痛效果主要基于N-甲基-D-天冬氨酸受体。激活NMDA受体是慢性疼痛的主要发病机制。很少有关于氯胺酮，尤其长期口服氯胺酮在慢性疼痛患者中的有效性和安全性的正式报道。Blonk综述了氯胺酮在慢性疼痛治疗中的所有临床数据，结果提示：没有持续的剂量反应关系， 起始量为0.5mg/kg消旋氯胺酮或者0.25mg/kg S-氯胺酮单药口服，视情况可逐步增长，持续镇痛出现在是每天给药3-4次之后。当肠外给药转变为肠内给药时，日常用量可以不变，主要依据临床效应和副反应而慢慢加量。活性代谢产物去甲氯是口服氯胺酮的镇痛效能所在。口服氯胺酮在复杂性慢性疼痛采用其它治疗失败后可以作为另一治疗方法进行选择。

　　2 、布洛芬：阿片类联合非甾体类消炎药镇痛非常普遍。氢可酮具有很强的镇痛效果，而布洛芬单药对于中重度疼痛无效，然而二者联合可以显着提高疼痛的控制程度。剂量反应研究显示在小鼠身上氢可酮的50%有效剂量为11mg/kg，在不同剂量的氢可酮组中加入固定剂量的布洛芬都会使50%有效剂量浓度增加七倍，为1.6mg/kg。用固定剂量比的氢可酮：布洛芬（1:40）组合也显示四倍的50%有效剂量达2.6mg/kg。这些研究表明在非炎性疼痛的模型中布洛芬与氢可酮之间有协同作用。

　　3 、加巴喷丁： 加巴喷丁加用阿片类药物比起单药阿片能更好地缓解癌痛中的神经病理性疼痛。这种联合可能会成为这类患者的前列治疗方案。

　　4 THC:CBD（四氢大麻酚：大麻二酚）：有研究比较了THC:CBD的提取物（一种内源性大麻素系统调节剂的非阿片类镇痛药），和单纯四氢大麻酚提取物以及安慰剂的镇痛效果，结果显示：前者能够使患者疼痛缓解30%。而单纯四氢大麻酚取物的镇痛效果无异于安慰剂。结果显示，THC：CBD提取物可以缓解不能完全被强阿片类药物所缓解的晚期癌痛。

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　　三、镇痛药不良反应

　　1、 成瘾性

　　疼痛是影响癌症患者生活质量的较主要因素。52%-81%肿瘤患者伴有癌痛，因此，缓解癌痛必不可少。按照规范的癌痛治疗三阶梯原则，大约90%的癌痛都能被有效地控制。但目前，30%左右需要镇痛的患者没有接受任何药物治疗，治疗不足的患者约42%-75%。原因之一在于对药物治疗成瘾性的担忧。事实上，癌痛患者使用规范的药物治疗现有0-7.7%出现成瘾。

　　在长期滴定治疗中应该考虑成瘾性的发生，而担心成瘾性又可能引起镇痛不足。很多癌症患者都在持续使用低于治疗剂量的止痛药，从而导致戒断症状和生活质量的下降。镇痛药物的选择应该个体化，基于疼痛原因和疼痛强度而制定。大多数指南也提到成瘾性是一个潜在的问题。在长期使用阿片类药物治疗前应该筛选成瘾的风险，以帮助临床医师增加对成瘾风险高的患者的关注。

　　如果阿片类药物治疗能够镇痛并且提高生活质量的话，那么就应该继续使用，即便对于易成瘾的患者也如此。关键是医护人员应该给予这些患者特别的关注：关注其依从性，关注如果阿片类药物失控而出现的潜在问题和后果。既往推测长效制剂可能会降低成瘾的风险，但2009年Wilsey研究显示：长效阿片类药物与短效阿片类药物相比，不能降低成瘾的风险。所以应该开展更多的关于成瘾风险因素分析的长期流行病学调查内容。

　　 2 、其它不良反应

　　阿片类药物除成瘾性外其它常见的不良反应包括：便秘、恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制、肌阵挛、尿潴留、瘙痒、精神错乱及中枢神经毒性反应、身体依赖和耐药性等。非阿片类药物的不良反应主要表现为消化道溃疡、肾毒性、血小板功能障碍等。有研究对533例接受长于六个月的治疗的病人做了四个亚分析，第一组只用阿片类药，第二组接受阿片和苯二氮卓类，第三组用阿片和抗抑郁药，第四组用阿片联合苯二氮卓类和抗抑郁药。结果发现不良反应率分别是：第一组18%，第二组8%，第三组17%，第四组14%。

　　单药发生不良反应率很高的是美沙酮（52%），然后是羟考酮41%和吗啡36%。接受氢可酮治疗的不良反应率很低，为7.5%。不良反应率在性别、年龄的分组上没有明显差异。总体而言严重不良反应的比率是10.2%。阿片类药物轮替应用来缓解不良反仍在研究中，有待设计更好的临床试验为临床医生提供在处理阿片类不良反应上的证据。

　　四、结语

　　阿片类药物联合非阿片类药物可使绝大多数癌痛得到控制，但仍然存在成瘾性及胃肠道和精神神经系统不良反应，降低了癌症患者的生活质量。新一代片类药物的上市，如氢吗啡酮，可望进一步提高中晚期癌痛的疗效，并一定程度上降低治疗相关不良反应。同时，联合其它一些辅助治疗，如物理治疗、心理治疗等也成为提高中晚期癌痛疗效的新途径之一。这些问题均需进一步的临床研究予以证实。