癌症自我治好的重要因素

英国巴斯大学（University of Bath）的Momna Hejmadi 2016年6月17日在《谈话》（The Conversation）杂志发表了一篇题为“为何某些癌症突然会不治自愈（Why do some cancers suddenly disappear without treatment?）”的文章。癌症的突然消失，它究竟到哪里去了呢？

　　前不久，自己也写过“从一个晚期癌症患者奇迹般康复的故事谈起 ”的博文，今天就某些癌症突然不治自愈现象进行相关信息的编译，供大家参考。

　　某些癌症在尚未得到治疗的情况下，奇迹般地消失了，这种情况非常难令人相信，但它确实发生了。上千个有关癌症病人的研究文档，这些病人都经历过肿瘤自然复原的经历。为何会这样，合理解释其原因可使癌症病人从中得到启示吗？

　　癌症不治自愈的较早案例是在13世纪末，Peregrine Laziosi的一位骨肉瘤（bone sarcoma）病人，严重的细菌感染之后，骨肉瘤自发地消失了。在19世纪末，威廉·科利（William Coley）发现发烧有可能引起肿瘤消失。他开发了一种细菌疫苗，这种疫苗被称之为“科利疫苗（Coley\'s vaccine） ”， 成功地使其病人当中的很多肿瘤病人肿瘤缩小。

　　肿瘤自动消失并不是什么新鲜事，一直为人所知。就是在癌症的靶向治疗还不存在时，就已经知道肿瘤会自动消失之事了，而且通常是在感染之后消失的，感染包括细菌感染、病毒感染、真菌感染或甚至原生动物的感染（protozoal infection）。这是否意味着，仅仅是简单地刺激免疫系统就可以使肿瘤改邪归正？

　　没有那么简单

　　在过去的70年里，对于各种类型的癌症自发复原的报道频频出现，尤其是在皮肤癌的黑素瘤（melanomas）、肾细胞癌（renal cell carcinomas）、肾上腺成神经细胞瘤（neuroblastomas）以及某些类型的血癌方面报道更稍多点。

　　可是，尽管有这些肿瘤复原的历史观察报道，但我们依然不知道引起这一现象的机制。由于非常难量化，许多案例不可能在研究性期刊上报道。

　　肿瘤自然复原或者衰退的一种可能的原因，那便是病人身体触发了一种针对在肿瘤细胞表面显示的特定抗原的免疫反应。某些恶性黑色素瘤的观察结果支持了这种观点，是因为在肿瘤内发现人体的免疫细胞数量极高。

　　另一个有趣的病例报告是一位肾癌病人，对其肿瘤实施过部分手术切除，引起尚未切除的肿瘤其他部分慢慢自然复原。这个现象背地的基本原理是：术后，局部免疫反应就足以阻止尚未切除的其他肿瘤的增长。

　　但大家都知道，肿瘤的变化是大名鼎鼎的，不管是在其习性上还是在其遗传学，都是变化无常，从而引起使一些人的病情在不断恶化，但也可能令除此以外一些人的病情自然康复。相同类型的肿瘤（如乳腺癌）可以不少不同的方式发生变异。这可影响肿瘤生长的速度，或者扩散到不同位置的可能性，或他们对于治疗有何反应。就肿瘤复原而言，也有可能与基因突变有关。

　　一种罕见的儿童癌症提供了一些线索

　　神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童较常见的颅外肿瘤，是婴幼儿较常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6%~10%的儿童肿瘤，可是占儿童肿瘤死亡率的15%。对于4岁以下儿童，每100万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每100百万人口的死亡率为4例。

　　神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其较常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变成完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。

　　对于神经母细胞瘤的转化或者自然消失作何解释，也是一个备受关注的问题。在英国每年有大约100个孩子被诊断为患有神经母细胞瘤，可是不同年龄的孩子，疾病进展大不相同。18个月以内的儿童不管采取或没有采取任何治疗，肿瘤都可以消失，这种类型称其为1型；但孩子年龄超过18个月需要强化治疗，而且存活率只有40%~50%，这种类型称其为2型。

　　研究显示，1型与2型神经母细胞瘤，它们有迥然不同的基因特征。比如，这些肿瘤通常有非常高的细胞受体（TrkA）数量，而细胞受体（TrkA）可以触发肿瘤细胞杀死自己。相较之下，2型神经母细胞瘤有更高数量的不同受体（TrKB），这种受体可以使肿瘤更加放肆、更为活跃。

　　TrkB为酪氨酸激酶受体B，是目前人们已经克隆出来3种酪氨酸激酶受体（Tyrosine kinase receptors， TRKs），即TrkA、TrkB及TrkC之一，是脑源性神经营养因子（brain-derived neuro-trophic factor， BDNF）的特异性受体。近年研究发现不少肿瘤中可见TrkB的过度表达或过度激活，除了神经母细胞瘤之外、还有多发性骨髓瘤等也有TrkB的过度表达或过度激活特征。

　　关于1型与2型神经母细胞瘤不同的另一个可能的解释：1型和2型神经母细胞瘤相比较，1型显示出端粒酶（telomerase）的活性水平非常低。端粒酶是在细胞中负责端粒延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒酶可以把DNA复制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。

　　端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性、潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。事实上端粒酶就是控制专业DNA片段的长度，使细胞不断分裂。

　　在1型神经母细胞瘤中，由于端粒酶活性低，难以使端粒延长，使其很短，而且不稳定，无法使细胞继续分裂，诱发细胞死亡。

　　表观遗传变异（Epigenetic changes）不管是2型神经母细胞瘤还是1型都不能排除。表观遗传变异不影响细胞的DNA序列，但通过对DNA的不同部分加以标记，来修改各种蛋白质的活性。所以具有相同DNA序列，但具有不同的标签的细胞，会使表现完全不同，引起一些肿瘤自杀。

　　近来研究表明，1型和2型神经母细胞瘤相比，标记基因存在显著差别，尽管这些都是一些初步研究结果。

　　虽然某些肿瘤自发复原的准确机制仍不确定，可是，在具有某些遗传特征的人群当中，刺激强烈的免疫反应非常可能在其中扮演了重要角色。进一步的研究探索遗传学和刺激免疫反应之间的关系，将会对如何认识肿瘤具有自发地复原能力提供答案。下一步将是设计可以人为地刺激免疫系统，根据其基因组成设计专门针对肿瘤药物。开发动物模型，模拟人体自发复原将是一个向此方向靠近的非常珍贵的工具。

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