癌症被饿死是一场漫长的路途
较近，Science网站发表了一篇文章，详细阐述了癌症领域一场持续了近17年的学术争议，并记录了该争论的新的研究进展。现在，让我们把时间轴拉回十几年前，重新了解故事的起源、冲突和发展。
1999年，爱荷华大学癌症研究中心的生物学家Mary Hendrix带领团队发现一个有悖于传统认知的新现象：癌变细胞本身会形成类似于血管的通道，负责血液、营养物质、氧气的供给。相关研究成果发表于《The American Journal of Pathology》期刊。
但是，文章一出就造成了以加州大学旧金山校区的肿瘤血管生物学家 Donald McDonald为主导的科学家们的质疑和反对。他们认为Hendrix团队对研究数据的解析有误。
当时，科学家们发现肿瘤会诱导血管内皮细胞形成新的“供应链”进入肿瘤，这一过程成为“血管生成”（angiogenesis）。然而，Hendrix团队认为，肿瘤细胞本身有时会构建它们自己的血管，他们将这一过程称作“血管生成拟态”（vasculogenic mimicry，VM）。
2000年3月，数百名科学家齐聚一堂，专门针对这一争议进行探讨，并希望得出较终定论。可惜，双方都坚定自己的观点。Hendrix表示，这种拟血管通路意味着肿瘤会形成自己的微循环体系。而McDonald却反驳认为，这种通道只是结缔组织的折叠，并非真正意义上的血管。辩论会较终以“平局”结束。
时隔十几年，这一争论也渐渐淡出人们的关注圈。可是，Hendrix及其他支持该理论的科学家们并没停止研究的脚步，通过潜心研究，他们已经可以绘制出完整的流程图，包括肿瘤细胞如何构建自己的拟血管系统，这一系统又是如何影响癌症治疗和预后。
“饿死”癌细胞？血管生成抑制剂的由来
“血管生成拟态”之所以会引发这么大的争议，是因为它打击了“肿瘤如何获得血液供给”的主导理论。
早在20世纪70年代，哈佛医学院Judah Folkman团队就发现，肿瘤之所以可以扩增是因为它们增进血管生成，这些血管会为快速分裂的癌细胞提供营养、氧气的新血管。所以，他推测，阻止这些血管与肿瘤细胞之间的联系就可以“饿死”癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。
DNA先驱James Watson曾宣言，Folkman的方法将在2年内治好癌症。Folkman曾努力说服不少质疑血管生成的学者。然而，直至上世纪90年代末，制药公司才陆陆续续地开发血管生成抑制制剂。
可是，遗憾的是，此类带有美好愿景的药物并没表现出良好的治疗效果。虽然一些药物已经获FDA批准可用于癌症治疗，比如较早的一个获批的阿瓦斯汀（Avastin）以及拜耳的多吉美（Nexavar），可是它们只是暂时延缓肿瘤的生长，而且肿瘤往往会对其产生耐药性。
所以，Hendrix团队怀疑，肿瘤可能存在其他获取血液的途径。
“血管生成拟态”或为肿瘤提供营养、氧气
原先，Hendrix 团队以及爱荷华大学病理学家Robert Folberg一直致力于研究为何一些黑色素瘤是致命的，肿瘤细胞传播迅速并较终引起病人死亡。他们将人类黑色素瘤细胞放置于模拟细胞外环境的凝胶中，结果发现，细胞可以在凝胶内迁移，且会形成网状通路。
通过深入研究，他们发现这些网状通路并非传统的血管系统，然而它们类似于血管，因为它们含有红血球。然而这些类似血管的通道缺乏通常生成血管必需的血管内皮细胞。这预示着，这些通道是癌细胞本身生成的，即“血管生成拟态”。文章于1999年发表于《The American Journal of Pathology》期刊。
但是，论文发表数月后，该期刊就登载了反驳这一观点的评议文章，由McDonald 及其它两位学者主笔。他们指出，该文章存在漏洞，比如没有证明血液是否通过这一特殊血管系统传输，这些新血管里的血细胞可能是从传统肿瘤血管中泄露出来的等等。由此，“血管生成拟态”的论点并不具备说服力。
Hendrix团队承认，文章发表的时候，他们没有获得全部的答案。可是随着后来研究的深入和扩充，现在“血管生成拟态”理论已经完全站得住脚。
首先，他们已经确定这一拟血管系统存在于多种肿瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和肾癌等等。另外有间接证据表明，当这些血管生成后，肿瘤病人的生存几率会下降。
除此以外，科学家也已经证实，这一系统确实负责运输血液。2008年，Folberg团队将荧光染料注射眼部长有黑色素瘤的病人体内。结果显示 30秒内，染料通过病人的循环系统进入眼睛，并出现于病人肿瘤的拟血管内。
可是，McDonald仍然持怀疑态度。包括北卡罗莱纳大学血管生物学家Drew Dudley在内的其他科学家认为“血管生成拟态”可能确实存在，可是依然需要进一步证据证明。目前还不清楚它是否显著发生在癌症病人身上，也不清楚它确实是造成血管抑制剂不能产生好疗效的关键原因。
为何可以生成血管？也许与癌症干细胞有关联
只有些癌细胞具备生成血管的能力，它们可能与所谓的癌症干细胞有关联。已经有研究称，它们具有耐药性以及分化成不同细胞的能力。而且，这些可以生成“血管生成拟态”的癌细胞会释放抗凝血化合物。
为何癌转移？拟血管系统也许提供捷径
这些由癌细胞本身生成的血管可以确保癌变细胞获取血液。“血管生成拟态”系统还会增进癌细胞转移至其他部位。去年，来自于英国剑桥大学分子生物学家Greg Hannon团队通过标记乳腺癌细胞中的一段特殊核苷酸序列追踪癌变细胞，并将其注入小鼠体内，结果显示一些癌细胞会形成肿瘤，一些癌细胞发生了转移。相关成果发表于《Nature》期刊。
Hannon团队发现，较易发生转移的癌细胞会高度表达两个抑制血液凝固的基因。让团队意外的是，起源于这些转移细胞的肿瘤同样存在“血管生成拟态”现象。当研究人员抑制这两个基因的表达，肿瘤的拟血管通道数量会下降，这表明这两个关键基因会诱导这些血管网络的形成。
Hannon表示，基因会以两种方式增进肿瘤的生长：一是刺激拟血管的生成，二是防止血栓阻塞，从而确保营养物质、氧气持续稳定的供应。
抗癌新思路？“血管生成抑制剂”会反过来刺激肿瘤的反抗
牛津大学的组织病理学家 Francesco Pezzella表示， “血管生成拟态”是肿瘤形成的又一条独立于传统血管形成方式的新途径。所以，“血管生成拟态”又面临着另一个重大考验：研究人员以肿瘤自身生成血管作为靶标，研发出阻止这一过程的药物，希望它可以抑制肿瘤的生长。目前，该款药物已经在美国、中国台湾开启了较早的一个临床试验。假如试验成功，自然会为Hendrix团队坚持了近17年的结论“正名”。另外，它还可以解释为何癌症治疗领域较炒作的一些血管生成抑制剂药物“表现不佳”了。
台北的生物技术公司TaiRx正在探索另一种方法。TaiRx较初开发的药物CVM-1118，一种植物提取物的衍生成份，可以阻止癌细胞的生长。TaiRx副总裁Yi-Wen Chu曾经的博士导师就是Hendrix。他将该药物送至Hendrix实验室进行研究，以确定它是否可以阻止“血管生成拟态”。结果证实，CVM-1118确实具备这一功能，它可以抑制基因Nodal，该基因调控癌细胞干细胞的过程。
今年，TaiRx已经启动了临床Ⅰ期试验，以评估CVM-1118针对不同癌症的有效性。虽然CVM-1118是较早的一个以“血管生成拟态”为靶向的药物，然而制药公司正在努力开发其他药物。
近来，Hendrix被认命为美国谢伯德大学的校长。回顾这场维持了十几年的争议，她表示，“这是一段痛苦的经历，然而假若这能衍生出对抗癌症的新方法，将是有价值的。”
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